僵蠶中有效成分白僵菌素的研究進展

陳文文 胡美變 彭偉 吳純潔

摘 要 目的：調(diào)查僵蠶中有效成分白僵菌素（BEA）的研究現(xiàn)狀，為BEA的臨床應用提供參考。方法：以“白僵菌素”“合成”“藥理活性”“檢測”“毒性”“臨床應用”“Beauverin”“Synthesis”“Pharmacological action”“Detection”“Toxicity”“Clinical application”等為關鍵詞，組合查詢建庫至2018年12月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、ScienceDirect、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中的相關文獻，對BEA的合成、藥理作用、檢測方法、毒性等研究進展進行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關文獻690篇，其中有效文獻47篇。BEA是僵蠶有效成分之一，近年來文獻報道的BEA合成方式多為生物合成，其中采用不同培養(yǎng)基和培養(yǎng)條件由多種鐮刀菌屬菌種生物合成的報道最多。BEA在工業(yè)應用及實驗室研究中表現(xiàn)出多種多樣的生物活性，包括殺蟲、抗腫瘤、抑菌、抗病毒、抗驚厥、抗結(jié)核和抗瘧原蟲等作用。目前通常采用高效液相色譜法或高效液相色譜-質(zhì)譜法檢測BEA，其中質(zhì)譜法最低檢測限可達到10 pg/mL以下，方法靈敏，特異性高。BEA有免疫毒性和基因毒性，但其毒動學行為研究很少。BEA作為一個有潛力的藥物，有可能用于癌癥或病毒和細菌感染;但基于其免疫毒性和基因毒性，可考慮將其作為先導化合物進行結(jié)構(gòu)改造和活性機制研究。

關鍵詞 白僵菌素;抗腫瘤;抗驚厥;生物合成;檢測;毒性;臨床應用

僵蠶為蠶蛾科昆蟲家蠶4～5齡的幼蟲感染（或人工接種）白僵菌而致死的干燥體，具有息風止痙、祛風止痛、化痰散結(jié)之功效。白僵菌素（Beauverin，BEA）是一種由球孢白僵菌和鐮刀菌等真菌產(chǎn)生的真菌毒素，也是中藥僵蠶的有效成分之一。已有研究表明，BEA具有殺蟲、抗腫瘤、抑菌、抗病毒、抗驚厥等作用[1-5]。為了解僵蠶中有效成分BEA在藥效、毒理及其作用機制方面的研究概況，筆者以“白僵菌素”“合成”“藥理活性”“檢測”“毒性”“臨床應用”“Beauverin”“Synthesis”“Pharmacological action”“Detection”“Toxicity”“Clinical application”等為關鍵詞，組合查詢建庫至2018年12月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、ScienceDirect、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中的相關文獻。結(jié)果，共檢索到相關文獻690篇，其中有效文獻47篇?，F(xiàn)對BEA的合成、藥理作用、檢測方法、毒性等研究進展進行綜述，以期為BEA的臨床應用提供參考。

1 BEA的合成、分離及純化

BEA于1969年由Hamil RL首次從球孢白僵菌的菌絲體中提取得到[6]，分子量為783 Da，分子式為C45H57N3O9，是由3個相同的D-2-α-2羥異戊基-L-N-苯基組成的環(huán)狀化合物，具有環(huán)狀三羧酸肽的結(jié)構(gòu)見圖1。BEA為白色針狀晶體，熔點93～94 ℃，耐熱、較穩(wěn)定;可致細胞核變形、組織崩解，100 ℃下加熱1 h 仍可保持毒性[7]。

1971年，就已有文獻報道了BEA的化學合成方法[8];1988年，Peeters H等[9]從球孢白僵菌（Beauveria bassiana）中分離純化出BEA合成酶，并在體外通過前體添加的方法合成了BEA。近年來文獻報道的BEA的合成方式多為生物合成，詳見表1。目前已報道多種鐮刀菌、部分棒束孢白僵菌、球孢白僵菌可產(chǎn)BEA[2]。

關于BEA的分離及純化方法，Wang QX等[16] 將尖孢鐮刀菌（F. oxysporum）發(fā)酵菌絲體用乙酸乙酯反復提取后，蒸干，得粗提物;粗提物用水分散后，用二氯甲烷萃取;萃取物經(jīng)過凝膠柱、硅膠柱、ODS反相柱和反相高效液相制備色譜處理，最終得到BEA。Xu LJ等[17]將盾葉薯蕷鐮刀菌屬內(nèi)寄生菌（F. redolens）的發(fā)酵菌絲體用正丁醇提取后濃縮得粗提物，然后通過硅膠柱、凝膠柱、反相色譜柱純化制得BEA。周立剛等[18]通過發(fā)酵培養(yǎng)鐮刀菌（F. sp. Dzf2），對其內(nèi)生真菌Dzf2培養(yǎng)物的提取物進行反復的柱層析，包括常規(guī)的硅膠柱層析、Sephadex LH-20凝膠柱層析、RP-18反相柱層析，得到BEA?？傊?，近年來少見化學合成方法報道，研究者多采用不同培養(yǎng)基和條件、由多種鐮刀菌屬菌種生物合成BEA。

2 BEA的藥理作用研究

BEA具有生物活性，包括殺蟲、抗腫瘤、抑菌、抗病毒、抗驚厥等作用[1-5]。

2.1 殺蟲作用

Hamill RL等首次發(fā)現(xiàn)了BEA的殺蟲活性，后來有學者發(fā)現(xiàn)微克級的BEA即對紅頭麗蠅、埃及伊蚊、草盲蝽、草地貪夜蛾、麥二叉蚜等具有殺蟲效果[3，7]。目前，BEA在工業(yè)上主要用作真菌性殺蟲劑，是一種完全天然無毒的生物農(nóng)藥，在安全性和環(huán)境保護方面優(yōu)于多數(shù)植源性農(nóng)藥，可用于農(nóng)業(yè)或林業(yè)防治多種害蟲。此外，昆蟲病原真菌可在昆蟲體內(nèi)繁殖并隨昆蟲活動廣泛傳播，所以少量孢子就能產(chǎn)生良好的殺蟲效果[19]。

2.2 抗腫瘤作用

近年來，多項研究表明BEA可誘導多種細胞凋亡，其中BEA對不同腫瘤細胞的凋亡誘導作用備受關注。Zhan J等[19]報道，BEA可能參與細胞程序性死亡相關蛋白的激活，在前列腺癌細胞系PC-3M和乳腺癌細胞系MDA-MB-231中顯示出遷移抑制活性，表明其具有抗腫瘤活性。Jow G和Chen BF等[20-21]報道，BEA在人白血病細胞中可能通過增加細胞色素C從線粒體的釋放，使半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3）活性增加，并改變其細胞形態(tài)從而誘導細胞凋亡。Cal L等[22]研究了BEA在骨髓來源的人細胞系中的作用，包括人單核細胞淋巴瘤細胞U-937和人早幼粒白血病細胞HL-60，結(jié)果表明BEA的半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為10、12 μg/mL;Lin HI等[23]報道了BEA可誘導人非小細胞肺癌A549細胞凋亡，下調(diào)磷酸化的B細胞淋巴瘤因子2（p-Bcl-2）蛋白的表達，增加線粒體細胞色素C的釋放，激活Caspase-3，其IC50為2.4～7.8 μg/mL。Wu XF等[24]的研究表明，BEA的抗腫瘤作用可能通過下調(diào)磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶（PI3-Akt）信號通路，抑制T細胞增殖、活化和γ干擾素信號和轉(zhuǎn)錄活化蛋白1-轉(zhuǎn)錄因子T-BET（IFN-γ-STAT1- T-BET）信號的轉(zhuǎn)導，并通過抑制Bcl-2、磷酸化Bad以及增強Caspase-3、Caspase-9、Caspase-12和聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）的裂解而導致活化的T細胞凋亡。此外，BEA對人肝癌細胞Hep G2、人胚肺成纖維細胞MRC-5、人乳腺癌細胞MCF-7、人中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌（膠質(zhì)瘤）細胞SF-268、人胰腺癌細胞MIA Pa ca-2、新生兒人角質(zhì)形成細胞、人食管上皮細胞、人視網(wǎng)膜母細胞瘤Y79、豬腎上皮細胞系、Vero非洲綠猴腎成纖維細胞、CY-1（猴腎）細胞也表現(xiàn)出細胞毒性[1，25-28]。

2.3 抑菌及抗病毒作用

BEA對許多革蘭氏陽性和革蘭氏陰性致病菌均具有較大的活性。研究發(fā)現(xiàn)，盡管BEA和青霉素類的抗菌藥物均來自真菌產(chǎn)生的氨基酸，但是其抗菌作用機制卻并不相同：青霉素是阻斷革蘭氏陽性細菌細胞壁的肽聚糖生物合成，BEA則主要作用于細菌的細胞器（核糖體或細胞核等）和酶[3]。BEA可抑制的細菌包括革蘭氏陽性菌如芽孢桿菌、雙歧桿菌、消化鏈球菌、類芽孢桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、腸球菌、李斯特菌、結(jié)核桿菌、溶血葡萄球菌，革蘭氏陰性菌如農(nóng)桿菌、綠膿桿菌、大腸埃希菌、瘡痂病菌、黃瓜角斑病菌、大腸埃希菌CECT 4782、腸沙門菌、痢疾志賀氏菌和小腸結(jié)腸炎耶爾森菌等[1]。

BEA單獨使用時無抗真菌活性，可能是由于它本身即是真菌的一種代謝產(chǎn)物，但其與抗真菌藥物聯(lián)用時可表現(xiàn)出協(xié)同抗菌作用。Fukuda T等[29]發(fā)現(xiàn)，BEA不僅能夠增強咪康唑?qū)ζ胀ò咨钪榫囊种谱饔?，而且對耐氟康唑的白色念珠菌也有抑制作用，可降低咪康唑?qū)Ψ颠蚰退幇咨钪榫腎C50值。Zhang LX等[30]報道了BEA能顯著提高酮康唑?qū)Σ煌婢≡w的抑制活性，0.5 mg/kg的BEA與0.5 mg/kg的酮康唑聯(lián)用可大大提高感染近平滑假絲酵母菌小鼠的存活率，減少動物器官（包括腎、肺和腦）中的真菌菌落數(shù)，且比單獨使用50 mg/kg高劑量酮康唑的效果更好。

Shin CG等[31]報道了BEA對HIV1型整合酶有較強的抑制活性，其IC50為1.9 μmol/L，并認為BEA有可能成為一種新的整合酶強效抑制劑。

2.4 其他藥理作用

2.4.1 抗驚厥作用 郭曉恒等[4-5]從僵蠶抗驚厥活性部位分離得到β-谷甾醇、麥角甾-6，22-二烯-3β，5α，8α-三醇及BEA等3個單體活性成分，并對其抗驚厥活性進行篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，125 mg/kg BEA對尼可剎米所致小鼠驚厥的出現(xiàn)時間有延遲作用，故而認為BEA具有抗驚厥活性。

2.4.2 對細胞色素P450酶（CYP）的抑制作用 有研究報道BEA在人肝微粒體中能夠較強地抑制CYP3A4和CYP2C19的代謝反應，IC50分別為1.2、1.3 μmol/L，且抑制類型分別為競爭性抑制（CYP3A4）和混合型抑制（CYP2C19）。但在鼠肝微粒體中，BEA是CYP3A1/3A2的強抑制劑，IC50值為1.27 μmol/L，但其對CYP2C6和CYP2D2未表現(xiàn)出抑制效果[32]。

2.4.3 抗結(jié)核和瘧原蟲 Nilanonta C等[33]從昆蟲病原真菌擬青霉BCC 1614粗提物中分離鑒定出了BEA同系物beauvericin和beauvericin A，研究結(jié)果表明兩者均具有抗結(jié)核和瘧原蟲的活性。

由上述文獻可知，BEA對多種細胞系均表現(xiàn)出細胞毒性，其作用機制可能與增加細胞色素C釋放和激活Caspase-3有關;BEA對多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌具有較強的抑制活性，其主要作用于細菌的細胞器（核糖體或細胞核等）和酶;BEA單獨使用雖無抗真菌活性，但可增加部分抗真菌藥的抑菌效果，對HIV1型整合酶也有較強的抑制活性;此外，BEA還有抗驚厥、抑制CYP酶、抗結(jié)核和瘧原蟲等作用，有較大的藥用價值。

3 BEA的檢測方法研究

關于BEA檢測方法的文獻報道較多，目前常采用高效液相色譜法（HPLC）、超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（UPLC-MS/MS）、液質(zhì)聯(lián)用法（LC-MS）或高效薄層色譜法（HPTLC）等。

Sewram V等[34]采用LC-MS法檢測鐮刀菌和自然污染玉米中的BEA，在荷質(zhì)比（m/z）為445和784時分別觀察BEA的質(zhì)子化分子離子信號。結(jié)果，純BEA的最低檢測限為20 pg（信噪比為2），BEA在自然污染玉米中的最低檢測限為0.5 mg/kg。

Josephs RD等[35]采用Waters Acquity UPLC系統(tǒng)與Waters Quattro Premier XETM質(zhì)譜儀耦合，以正離子源（ESI+）模式掃描，測定小麥、玉米、大米、面食等谷類食品中BEA及恩鐮孢素a、a1、b1等。該方法樣品預處理快速簡單，僅需液-液萃取目標毒素，色譜分離較快，節(jié)省了大量的成本和時間，所得檢測限為0.1～1.0 μg/kg，定量限為0.3～2.9 μg/kg。

Taevernier L等[36]建立了UPLC-MS/MS法同時測定人皮膚弗朗茨擴散細胞樣品中的BEA和恩鐮孢素a、a1、b、b1、d、e、c/f。結(jié)果顯示，其檢測限為10～17 pg/mL，總運行時間僅為4.5 min，準確度和精密度均良好。

Uhlig S等[37]報道了一種用LC-MS法同時檢測谷物中包含BEA在內(nèi)的5種恩鐮孢素的方法。該方法采用乙腈-水提取真菌次生代謝產(chǎn)物，以常壓化學電離LC-MS法定量，無需對樣品提取物進行進一步處理，選取[M+NH4]+與[M+H]+的離子反應，對化合物進行特異性檢測。結(jié)果，BEA平均回收率為99%～115%，檢測限為3.0 μg/kg。

此外，Kostecki M和Devreese M等[38-39]也報道了BEA的相關檢測方法，檢測限可低至10 pg/mL以下，方法靈敏，特異性高。

4 BEA的毒性研究

BEA的毒性極大地限制了其應用。BEA對哺乳動物的毒性較大，可影響動物或人類的健康，目前對其毒性的研究均以動物實驗為基礎，無法評估其對人體的毒理學后果。據(jù)歐洲食品安全局報告，BEA急性暴露并不構(gòu)成對人類和動物的真正威脅，其毒性作用可能是慢性接觸所致[2]。

4.1 免疫毒性

有研究證實，BEA可抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）誘導的免疫調(diào)節(jié)因子核因子κB（NF-κB）的激活，但不抑制NF-κB的基礎活性。轉(zhuǎn)錄因子NF-κB是與嚴重疾病、炎癥、凋亡和癌癥相關的免疫調(diào)節(jié)基因表達中一個非常重要的調(diào)節(jié)因子[40]。有研究表明，胚胎堿性磷酸酶（SEAP）的分泌依賴于NF-κB，其與TNF-α（5 ng/mL，24 h）孵育后，SEAP的活性可提高3.3倍;但是用0.5、1 μmol/L的BEA預孵育1 h后，TNF-α激活的NF-κB量可分別降低至69%和54%[41]。

4.2 基因毒性

基因毒性是指對影響細胞完整性的遺傳物質(zhì)的破壞性作用。有研究結(jié)果表明，BEA有損傷DNA的作用;但也有研究顯示，BEA可降低H2O2誘導的DNA損傷。例如有研究表明，在暴露于BEA的細胞中，可觀察到核間DNA碎片、染色體凝聚、膜泡、細胞收縮、凋亡體形成和凋亡形態(tài)變化，并且呈現(xiàn)出時間依賴性[20，23，42];而pk15、cho-k1和caco-2細胞分別在0.5、1、12 μmol/L的BEA中暴露24 h后，采Comet分析法可檢測到顯著的DNA損傷[43-45];而另一研究發(fā)現(xiàn)，BEA預處理可使HL60和KB-3-1細胞中由H2O2誘導的DNA損傷分別降低30%和34%[46]。

4.3 毒動學研究

對BEA的毒動學行為研究目前還較少。Devreese M和Rodríguez-Carrasco Y等[39，47]研究了BEA及其結(jié)構(gòu)相似的Enniatin B對小鼠連續(xù)給藥3 d后（劑量5 mg/kg）在其血清、尿液、肌肉、結(jié)腸、脂肪、腦、腎和肝提取物中的分布情況。結(jié)果顯示，除尿液外，所有生物樣本中均檢測到BEA原型，未發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物;BEA在親脂性組織中具有生物累積性，所測得的生物樣品中的濃度比Enniatin B高出18倍以上，其濃度最高值出現(xiàn)在解毒器官肝臟中。

5 結(jié)語

BEA作為一個有潛力的藥物，有可能用于治療癌癥、病毒和細菌感染等。目前，關于BEA已知的殺蟲、抑菌、抗HIV病毒、抗驚厥等的藥理作用機制報道還很少，僅有少數(shù)文獻對BEA抗腫瘤作用的機制進行了研究，結(jié)果顯示，BEA可能是通過增加線粒體細胞色素C的釋放、增加Caspase-3活性、改變細胞形態(tài)、下調(diào)PI3-Akt信號通路等途徑發(fā)揮的作用。

BEA具有潛在的多種藥理活性，但其免疫毒性和基因毒性限制了其使用，今后的研究可考慮將BEA作為先導化合物，并將研究重點放在揭示BEA的各種活性機制和結(jié)構(gòu)改造上，以更好地開發(fā)其藥用價值。

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（收稿日期：2019-06-22 修回日期：2019-11-20）

（編輯：孫 冰）