度洛西汀治療重性抑郁障礙有效性與安全性的Meta分析

刁云 楊航 舒云峰 杜彪

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)度洛西汀治療重性抑郁障礙（MDD）的療效與安全性，為臨床用藥提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，收集度洛西汀（試驗(yàn)組）對(duì)比安慰劑（對(duì)照組）治療MDD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。篩選文獻(xiàn)、提取資料后采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入8項(xiàng)RCT，共計(jì)2 772例。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者M(jìn)ontgomery-Asberg抑郁評(píng)定量表總分減少值[MD=-3.99，95%CI（-4.75，-3.24），P<0.000 01]、漢密爾頓焦慮量表總分減少值[MD=-2.12，95%CI（-3.66，-0.57），P=0.007]、臨床全球印象-嚴(yán)重程度總分減少值[MD=-0.47，95%CI（-0.73，-0.21），P=0.000 4]、臨床總體印象改善量表總分減少值[MD=-0.58，95%CI（-0.92，-0.25），P=0.000 6]、Sheehan殘疾量表總分減少值[MD=-2.82，95%CI（-4.55，-1.09），P=0.001]均顯著大于對(duì)照組;試驗(yàn)組患者惡心、口干、便秘、嘔吐、頭暈、嗜睡、失眠、多汗、食欲不振等發(fā)生率顯著高于對(duì)照組（P<0.05），兩組患者嚴(yán)重不良反應(yīng)、腹瀉、頭痛、消化不良等發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：度洛西汀治療MDD的療效顯著，但會(huì)增加常見(jiàn)的輕微不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 度洛西汀;重性抑郁障礙;有效性;安全性;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of duloxetine in the treatment of major depressive disorder （MDD）， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from the Cochrane Library， PubMed， Embase， CNKI databases， CBM and VIP databases， randomized controlled trials（RCTs） about duloxetine （trial group） versus placebo （control group）in the treatment of MDD were collected. After literature screening and data extraction， the quality of included studies was evaluated by using Cochrane systematic evaluator manual 5.1.0. Rev Man 5.3 software was used for Meta-analysis. RESULTS： A total of 8 RCTs were included， involving a total of 2 772 cases. Meta-analysis showed that the decrease of Montgomery-Asberg Depression Rating Scale [MD=-3.97，95%CI（-4.71，-3.24），P<0.000 01]， the decrease of Hamilton Anxiety Rating Scale[MD=-2.12，95%CI（-3.66，-0.57），P=0.007]， the decrease of Clinical Global Impression-Severity [MD=-0.47，95%CI（-0.73，-0.21），P=0.000 4]， the decrease of Clinical Global Impression-Improvement Scale [MD=-0.58，95%CI（-0.92，-0.25），P=0.000 6] and the decrease of Sheehan Disability Scale [MD=-2.82，95%CI（-4.55，-1.09），P=0.001] in trial group were significantly more than control group. The incidence of nausea， dry mouth， constipation， vomiting， dizziness， drowsiness， insomnia， hyperhidrosis and anorexia in the trial group was significantly higher than control group （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of serious ADR， diarrhea， headache and dyspepsia between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Duloxetine shows significant therapeutic efficacy for the treatment of MDD， but it will increase the occurrence of common mild ADR.

KEYWORDS? ?Duloxetine; Major depressive disorder; Efficacy; Safety; Meta-analysis

重性抑郁障礙（Major depressive disorder，MDD）是一種每日至少發(fā)作1次、至少持續(xù)2周的以離散抑郁發(fā)作為特征的損傷性疾病，主要涉及患者情緒、興趣、愉悅、認(rèn)知和神經(jīng)功能等方面的變化[1]。全世界MDD每年的發(fā)病率為6%[2]，女性的發(fā)病率約為男性的2倍[3]。MDD可增加患糖尿病、心臟病和腦卒中等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而進(jìn)一步增加患者疾病負(fù)擔(dān)[4]，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致患者自殺[5]。在全世界每年約80萬(wàn)例自殺事件中，約有50%為抑郁癥患者，而MDD患者自殺的可能性約為一般人群的20倍[5]。

盡管抗抑郁藥物可用于治療MDD，但僅對(duì)一小部分患者療效顯著，其可使約50%～67%患者的抑郁癥狀顯著減輕[17項(xiàng)漢密爾頓抑郁評(píng)定量表（HAMD17）總分降低50%]、約30%患者的抑郁癥狀緩解（HAMD17總分≤7分）[6]。由于抑郁癥狀會(huì)殘留，而致患者復(fù)發(fā)加快，因此早期有效的治療對(duì)于患者的預(yù)后至關(guān)重要[7]。此外，由于與治療相關(guān)的不良事件，包括體質(zhì)量增加、性功能障礙和睡眠障礙等的發(fā)生，使得只有不到50%的MDD患者堅(jiān)持使用抗抑郁藥物[8]。因此，對(duì)于MDD的治療，迫切需要療效和耐受性均較好的改良療法[9]。有研究表明，同時(shí)作用于5-羥色胺和去甲腎上腺素能受體的抗抑郁藥療效比僅作用于5-羥色胺的抗抑郁藥更加顯著[10]。度洛西汀是一種選擇性的5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑，其抗抑郁作用的機(jī)制尚未明確，但有研究認(rèn)為可能與其能夠增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺能和去甲腎上腺素能功能有關(guān)，并已在MDD患者的治療中顯示出良好的療效[11]。但目前的研究樣本量較少、中心單一、結(jié)論可靠性低。基于此，本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了度洛西汀治療MDD的療效和安全性，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）;嚴(yán)格采用盲法;一般資料完整，患者基線可比;語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 納入患者類型：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版（DSM-Ⅳ）中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[12];②重度抑郁發(fā)作時(shí)間持續(xù)≥3個(gè)月;③性別、國(guó)籍和種族不限。排除患者類型：①有明顯自殺傾向;②精神藥物（包括酒精）依賴或?yàn)E用;③合并其他類精神疾病;④合并胃腸道疾病或手術(shù)史而影響藥物吸收和排泄。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予度洛西汀治療;對(duì)照組患者給予安慰劑治療。兩組患者療程≥8周。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①M(fèi)ontgomery-Asberg抑郁評(píng)定量表（MADRS）總分減少值;②漢密爾頓焦慮量表（HAM-A）總分減少值;③臨床全球印象-嚴(yán)重程度（CGI-S）總分減少值;④臨床總體印象改善量表（CGI-Ⅰ）總分減少值;⑤Sheehan殘疾量表（SDS）總分減少值;⑥嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率;⑦常見(jiàn)不良事件（AE）發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①試驗(yàn)設(shè)計(jì)不規(guī)范;②重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)相同的文獻(xiàn);③無(wú)法提取結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞包括“鹽酸度洛西汀”“度洛西汀”“重性抑郁障礙” “抑郁” “隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”;英文檢索詞包括“Dulo- xetine hydrochloride” “Duloxetine” “Major depressive disorder” “Depression”“Randomized controlled trial”。采用主題詞結(jié)合自由詞進(jìn)行檢索。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2019年3月，同時(shí)手工檢索臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)（ClinicalTrials.gov），并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。以PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)為例，具體檢索策略見(jiàn)圖1。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)EndNote X7軟件去除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)后，閱讀文題及摘要，篩選并納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，如遇分歧則由第三位研究者協(xié)助判斷。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)抽取表收集數(shù)據(jù)，具體包括：第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家或地區(qū)（多中心）、干預(yù)措施、患者例數(shù)、年齡、性別、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具對(duì)納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生、隱蔽分組、對(duì)患者或試驗(yàn)者施盲、對(duì)結(jié)局評(píng)估者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚。分別以“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”“高風(fēng)險(xiǎn)”評(píng)價(jià)[13]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。以Q檢驗(yàn)和I 2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，二分類變量采用M-H法，采用比值比（OR）及其95%CI表示。若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.05，I 2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。明顯的異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析，或只進(jìn)行描述性分析。采用倒漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)593篇，去除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)310篇;閱讀標(biāo)題及摘要后，排除綜述、病例報(bào)道、二次文獻(xiàn)、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入8篇文獻(xiàn)[14-21]，共計(jì)2 772例患者，其中試驗(yàn)組1 386例，對(duì)照組1 386例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖2;納入研究基本信息見(jiàn)表1。

2.2 納入研究質(zhì)量

8項(xiàng)均為RCT[14-21]。6項(xiàng)研究[14，16-20]隨機(jī)序列產(chǎn)生方法為低風(fēng)險(xiǎn);6項(xiàng)研究[14，16-20]分配隱藏為低風(fēng)險(xiǎn)，其中3項(xiàng)為不透光的密封信封[16-17，19]，2項(xiàng)為中心分配[14，20]，1項(xiàng)為外形相同且有序的藥物容器[18];所有研究對(duì)患者、試驗(yàn)者、結(jié)局評(píng)估者的盲法評(píng)價(jià)均為低風(fēng)險(xiǎn);結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告均為低風(fēng)險(xiǎn)，均不清楚是否有其他偏倚來(lái)源;總體研究質(zhì)量較高、可靠性強(qiáng)，結(jié)果見(jiàn)圖3、圖4。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 MADRS總分減少情況 8項(xiàng)研究[14-21]報(bào)道了患者M(jìn)ADRS總分減少情況。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.08，I 2=45%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者M(jìn)ADRS總分減少值顯著大于對(duì)照組[MD=-3.99，95%CI（-4.75，-3.24），P<0.000 01]。

2.3.2 其他療效指標(biāo) 試驗(yàn)組患者HAM-A總分減少值[MD=-2.12，95%CI（-3.66，-0.57），P=0.007]、CGI-S評(píng)分減少值[MD=-0.47，95%CI（-0.73，-0.21），P=0.000 4]、CGI-I評(píng)分減少值[MD=-0.58，95%CI（-0.92，-0.25），P=0.000 6]、SDS總分減少值[MD=-2.82，95%CI（-4.55，-1.09），P=0.001]均顯著大于對(duì)照組，詳見(jiàn)表2。

2.3.3 安全性 SAE包括自殺意念、高熱、心房顫動(dòng)、運(yùn)動(dòng)功能障礙、非心源性胸痛、腦血管事件、呼吸衰竭等，兩組患者SAE發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。AE中，試驗(yàn)組患者惡心、口干、便秘、嘔吐、頭暈、嗜睡、失眠、多汗、食欲不振等發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），兩組患者腹瀉、頭痛、消化不良等發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見(jiàn)表3。

2.4 敏感性分析

以MADRS總分減少值為指標(biāo)，去除最大權(quán)重[15]的研究后，得到Meta分析結(jié)果為[MD=-3.96，95%CI（-4.76，-3.16），P<0.000 01];去除最小權(quán)重[20]的研究后，得到Meta分析結(jié)果為[MD=-4.04，95%CI（-4.81，-3.27），P<0.000 01]。與去除前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示結(jié)果穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以MADRS總分減少值為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見(jiàn)圖6。由圖6可知，各研究基本對(duì)稱地分布在中心線兩側(cè)，提示未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚存在。

3 討論

MDD是一種慢性、易反復(fù)發(fā)作的重性精神疾病，而殘余抑郁癥狀的存在導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重的影響[1]。選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素均為重要的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛存在于腦干、脊髓等神經(jīng)中，而5-羥色胺和去甲腎上腺素的失衡或缺乏已被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素[22]。度洛西汀是一種選擇性的5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑，其雙重作用機(jī)制使其可對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取均具有較強(qiáng)的抑制作用，能使大腦和脊髓中維持較高的5-羥色胺和去甲腎上腺素濃度，從而產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)[11，22]。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后MADRS總分、HAM-A總分、CGI-S評(píng)分、CGI-I評(píng)分和SDS總分的減少等方面的療效均顯著優(yōu)于對(duì)照組;安全性方面，兩組患者SAE、腹瀉、頭痛、消化不良等發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但試驗(yàn)組患者的惡心、口干、便秘、嘔吐、頭暈、嗜睡、失眠、多汗、食欲不振等發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組。這提示度洛西汀在有效治療MDD的同時(shí)，會(huì)增加常見(jiàn)的輕微不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究存在一定局限性：（1）納入的研究均為英文文獻(xiàn)，無(wú)國(guó)內(nèi)研究，故在種族人群上存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn);（2）某些結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行合并分析時(shí)，異質(zhì)性較大，其原因可能與納入研究的樣本量較小、種族人群不同以及患者對(duì)該藥的敏感性不同有關(guān);（3）部分研究未采用正確的隨機(jī)分配和隱藏方法，可能造成一定的偏倚。因此，本文結(jié)論尚需更多高質(zhì)量、大樣本的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2019-05-28 修回日期：2019-10-21）

（編輯：陳 宏）