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    基于RGD序列的以整合素αvβ3為靶點的抗腫瘤研究進展

    2016-12-28 11:35:15金陽
    中國科技博覽 2016年24期
    關(guān)鍵詞:抗腫瘤整合素

    金陽

    [摘 ?要]整合素αvβ3在腫瘤細胞以及血管內(nèi)皮細胞中呈現(xiàn)高表達。故此,整合素αvβ3在腫瘤的遷移、侵襲以及腫瘤的血管新生過程中起到了重要的作用。RGD序列是一種已知的整合素αvβ3靶向性序列,依賴RGD序列靶向性的抗腫瘤治療已經(jīng)在體外和體內(nèi)研究中取得了較好的治療效果。本文主要通過三個部分展開:整合素αvβ3在腫瘤演進中的作用及RGD序列與整合素相關(guān)研究進展;基于RGD序列的腫瘤診斷進展;基于RGD序列的腫瘤治療研究進展。

    [關(guān)鍵詞]整合素 ?RGD序列 ?抗腫瘤

    中圖分類號:TM76;TM63 文獻標識碼:B 文章編號:1009-914X(2016)24-0371-01

    1.整合素αvβ3與RGD序列

    1.1 整合素αvβ3與腫瘤

    整合素是一類位于細胞表面的異二聚體跨膜糖蛋白,它參與多種細胞活動的調(diào)節(jié),其中包括細胞間和細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)、細胞遷移、細胞侵襲、細胞黏附及血管新生過程。因此,以整合素為靶點的抑制腫瘤周圍血管新生以及促進腫瘤細胞凋亡的治療策略相繼浮現(xiàn)。在整個整合素家族中,以針對整合素αvβ3的研究最為廣泛。

    整合素αvβ3表達的改變與多種病理相關(guān),其中包括腫瘤的遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管新生、炎癥反應(yīng)、骨質(zhì)疏松和類風濕性關(guān)節(jié)炎等[1]。整合素αvβ3在多種腫瘤細胞中均表達上調(diào),并且在多種快速生長的腫瘤細胞中,腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細胞的整合素αvβ3也被大量激活,然而這一現(xiàn)象在正常器官的靜息上皮細胞中是不存在的。因此,整合素αvβ3相關(guān)拮抗劑的研究對腫瘤的診斷和治療具有較重要的意義。

    1.2 RGD序列與整合素αvβ3

    RGD(Arg-Gly-Asp)序列首先是由E. Ruoslahti 于1970年在纖連蛋白中發(fā)現(xiàn)的[2]。RGD序列是一類廣泛存在于細胞外基質(zhì)中,能夠特異性識別整合素αvβ3的多肽。內(nèi)源性RGD序列主要存在于細胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白中,如纖連蛋白、玻連蛋白、層連蛋白、纖維蛋白原、纖維蛋白溶酶原、血小板反應(yīng)蛋白、凝血酶原、基質(zhì)金屬蛋白酶2、骨橋蛋白等。

    外源性RGD序列的存在能夠與細胞外基質(zhì)競爭結(jié)合整合素αvβ3,從而達到抑制腫瘤細胞遷移、侵襲和黏附作用。同時,由于腫瘤組織中整合素αvβ3的高表達,RGD序列也可以用做特異性載體,靶向定位腫瘤細胞,有望將其應(yīng)用于腫瘤組織成像和抗腫瘤藥物的靶向治療中。

    2.基于RGD序列的腫瘤診斷

    有研究表明,抗血管生成的藥物在惡性腫瘤的治療中也能夠起到一定作用,因此,近期有研究轉(zhuǎn)向?qū)⒀苌伤幬飸?yīng)用于醫(yī)療成像中,RGD序列以其特異性強,分子量小等優(yōu)點出現(xiàn)在研究者視野中。通過將靶向腫瘤細胞的特異性配體與顯像探針綴合,能夠鑒定血管生成的分子標志物,從而達到識別和鑒定早期腫瘤反應(yīng)生物指標的目的。在此類研究中,針對整合素αvβ3的醫(yī)學成像研究是最有前景的研究方向之一。

    以RGD序列多肽為腫瘤靶向載體的放射性核素是整合素αvβ3相關(guān)醫(yī)學成像研究的一個重要方向。Galacto-RGD 是第一種以RGD序列為靶向載體并應(yīng)用于臨床的放射性示蹤劑。在研究中,Galacto-RGD 表現(xiàn)出與整合素αvβ3良好的相關(guān)性,并且在小鼠模型中顯像出高對比度的特性。

    除放射性成像方法外,靶向納米粒子以其信號強度高、靈敏度高等特性呈現(xiàn)出一定優(yōu)勢,但由于納米粒子在血液中的半衰期使其不能夠在注射后早期時間點進行成像。RGD-SPION作為一種基于RGD序列設(shè)計的靶向納米顆粒展現(xiàn)出優(yōu)異的腫瘤組織靶向性,較非靶向納米顆粒具有一定優(yōu)勢,具有應(yīng)用于臨床的潛力。

    3.基于RGD序列的腫瘤治療

    整合素αvβ3作為一種惡性腫瘤治療的重要靶點,針對于整合素αvβ3的拮抗劑的研究也相繼出現(xiàn)。含有RGD序列的整合素αvβ3拮抗劑西侖吉肽 (EMD121974) 在Ⅰ期臨床試驗中表現(xiàn)出很好的安全性及無劑量限制性毒性,并且對肺癌和前列腺癌表現(xiàn)出放射性治療效率的增強。在未來的研究中,針對整合素αvβ3的拮抗劑有望實際應(yīng)用于惡性腫瘤疾病的治療中,并且基于RGD序列設(shè)計的抗腫瘤藥物也有望促使化療藥劑和放射治療效果的增強,這為今后的腫瘤治療研究提供了很好的研究方向。

    除將RGD序列本身應(yīng)用于腫瘤治療外,RGD序列也可以作為腫瘤靶向載體進行藥物靶向運輸??稍O(shè)計將RGD序列與納米載體如脂質(zhì)體、納米顆粒、膠束等相嵌合,使得納米載體在原有優(yōu)點基礎(chǔ)上,又具有了腫瘤靶向的功能。由于納米載體的大小,能夠避免腎臟的過濾,保持更長的血液循環(huán)時間;基于RGD序列的靶向作用,靶向RGD序列的納米載體能夠通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞和內(nèi)化作用,而以上優(yōu)點是單一多肽或納米載體不具有的[3]。基于RGD序列設(shè)計的納米載體也能夠使化療藥物靶向運輸?shù)奖磉_整合素αvβ3的腫瘤周圍血管中,從而使得具有細胞毒性的藥物能夠破壞腫瘤的血管系統(tǒng),從而使得腫瘤細胞由于缺乏營養(yǎng)和缺氧死亡。此外,多肽和蛋白類抗癌藥物一般具有較差的藥代動力學,并且具有一定毒副作用,然而將其與RGD納米載體相結(jié)合將有效解決以上問題。在對癌癥相關(guān)基因的沉默上,RGD納米載體也能起到一定作用。通過RGD納米載體能夠有效避免核酸的降解,并且能夠降低核酸對血漿蛋白的相互作用,同時由于靶向性的增強,副作用和達到藥效所需劑量也將顯著降低。

    RGD序列相關(guān)藥物設(shè)計不僅能夠通過競爭性拮抗整合素αvβ3達到對腫瘤細胞的抑制作用,同時可將RGD序列應(yīng)用于藥物靶向載體的設(shè)計,從而增強現(xiàn)有抗腫瘤藥物的靶向性,并有效降低藥物的毒性和副作用。

    4.問題與展望

    眾所周知,大部分已知的癌細胞靶點僅特異性存在于癌細胞表面,然而整合素αvβ3不僅過表達于腫瘤內(nèi)皮細胞中,并且高表達于很多癌細胞系。因此,基于RGD序列設(shè)計的納米載體可以視為一種雙靶向系統(tǒng)。RGD序列不僅能夠以整合素αvβ3的拮抗劑獨立作用于腫瘤細胞,抑制腫瘤細胞的遷移、侵襲和黏附作用,并且能夠通過其靶向作用增強化療藥物、蛋白多肽類藥物及核酸等藥物的抗腫瘤能力,降低藥物毒性,減少副作用。雖然RGD序列相關(guān)研究仍主要處于臨床前階段,但隨著研究的進一步深入,RGD序列這一具有低毒性和靶向性的多肽序列有望應(yīng)用于臨床疾病的治療與診斷中。

    參考文獻

    [1]Jin H, Varner J. Integrins: roles in cancer development and as treatment targets[J]. British Journal of Cancer, 2004, 90(3):561-565.

    [2]Ruoslahti E, Pierschbacher M D. New perspectives in cell adhesion: RGD and integrins.[J]. Science, 1987, 238(238):491-7.

    [3]Danhier, F.; Feron, O.; Pre?at, V. To exploit the tumor microenvironment: Passive and active tumor targeting of nanocarriers for anti-cancer drug delivery. J. Controlled Release 2010, 148, 135?146.

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