冰試驗在診斷眼肌型重癥肌無力的作用

孫慧勤 宋璞 趙莉 陳巍巍 張青山

摘要目的：重癥肌無力是一種自身免疫病，可累及患者眼部，面部，吞咽及咀嚼功能，呼吸功能及四肢力量，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，但累及肌無力的疾病有很多，如格林巴利，動眼神經(jīng)麻痹等，如何在早期診斷重癥肌無力尤為重要，尤其眼肌型重癥肌無力，早期診斷早期治療，一定程度上可阻止其向全身型重癥肌無力發(fā)展。新斯的明試驗一直以來被作為臨床中快速簡潔的早期篩查辦法，但需要注射藥物，但其有一定的陽性率，且有不少副作用，有一定的限制性。冰試驗是一種更簡單快速準確的試驗方法，原理主要是通過降低眼部局部溫度從來增加突觸前膜乙酰膽堿釋放，同時能降低膽堿酯酶活性，減少其對乙酰膽堿的降解。但目前臨床應(yīng)用較少。故而該試驗通過比較冰實驗和新斯的明試驗來觀察冰試驗在診斷眼肌型重癥肌無力中的價值;方法：徐州市中心醫(yī)院2013年到2018年10位眼肌型重癥肌無力患者，予以冰試驗和新斯的明試驗，比較二者之間的差異，及每種方法前后瞼裂距離的變化;結(jié)果：冰試驗前瞼裂距離為3.75±1.24mm，冰試驗后瞼裂距離為6.84±0.57mm，t=7.439，P=0.00，有明顯統(tǒng)計學差異;新斯的明試驗前瞼裂距離為3.73±1.12mm，新斯的明試驗后瞼裂距離為5.63±0.95，t=3.189，P=0.01<0.05，有明顯統(tǒng)計學差異。故而冰試驗和新斯的明試驗前后瞼裂變化均有明顯統(tǒng)計學差異。結(jié)論：冰實驗在眼肌型重癥肌無力患者中具有很高的診斷價值，可用于臨床中輔助快速簡便診斷眼肌型重癥肌無力。

關(guān)鍵詞：重癥肌無力冰實驗新斯的明試驗

【中圖分類號】R-03【文獻標識碼】B【文章編號】2107-2306（2019）05-177-02

重癥肌無力是累及神經(jīng)肌肉接頭的自身免疫病，主要導致骨骼肌的無力，主要累及范圍為呼吸肌，四肢肌肉，同時部分患者還可以累及眼部肌肉，咀嚼肌功能及吞咽功能。重癥肌無力的顯著特點是運動后無力加重，休息后癥狀好轉(zhuǎn)。重癥肌無力患者的生活質(zhì)量受到很大影響，即便比較輕的眼肌型患者因眼瞼下垂或者復視工作和生活受到很大影響，且部分患者會發(fā)展成全身型重癥肌無力，甚至會危及生命。故而早期、快速、便捷診斷重癥肌無力尤為重要。

重癥肌無力產(chǎn)生的主要原因是神經(jīng)遞質(zhì)在從神經(jīng)傳到肌肉時出現(xiàn)問題，該神經(jīng)遞質(zhì)為乙酰膽堿，乙酰膽堿在神經(jīng)末梢突觸前膜釋放后，到達突觸間隙，然后到達肌肉的突觸后膜，與突觸后膜上的乙酰膽堿受體相結(jié)合，導致動作電位的產(chǎn)生，進而產(chǎn)生肌肉的收縮。在重癥肌無力患者中，抗體阻斷、改變或者破壞了突觸后膜的乙酰膽堿受體，導致乙酰膽堿不能正常與受體結(jié)合，不能產(chǎn)生動作電位。多數(shù)情況下，阻斷動作電位產(chǎn)生的抗體主要為乙酰膽堿受體抗體，但也有其他抗體，如MusK（Muscle-SpecificKinase）抗體等。重癥肌無力累及眼部，面部，吞咽，呼吸及肢體等部位的肌肉，但它的發(fā)病形式可以是突然的，有時不容易被即刻診斷出。多數(shù)情況下，首發(fā)癥狀以眼部為主，約占重癥肌無力的一半[1]。當然，吞咽困難或者言語障礙也會表現(xiàn)為首發(fā)癥狀。癥狀主要包括：一側(cè)或者雙側(cè)眼瞼下垂;視物模糊或者重影;面部表情的變化;吞咽困難及構(gòu)音障礙[2，3];呼吸短促;頸部及四肢的無力。

目前重癥肌無力的診斷方法主要包括：

騰喜龍試驗：鹽酸滕喜龍是一種短效的膽堿酯酶抑制劑。騰喜龍的起效時間短，容易導致假陰性的情況出現(xiàn)，全身型的患者尚未起效作用已經(jīng)消失，常見副反應(yīng)：心動過緩、低血壓、流淚、潮紅、胃腸道痙攣等，需要可用阿托品對抗。20世紀90年代之前常應(yīng)用，現(xiàn)在多被新斯的明試驗替代。

新斯的明試驗[4，5]：甲硫酸新斯的明注射液1.5mg配阿托品1.0mg，注射后每10分鐘記錄1次，持續(xù)記錄時間不少于60min。采用臨床相對評分法為計量指標，分別測定試驗前后的絕對評分，以癥狀完全消失（醫(yī)療記錄或患者描述）或醫(yī)療記錄中相對評分>50%為陽性;但仍有部分重癥肌無力患者，其中包括眼肌型患者呈現(xiàn)新斯的明試驗假陰性。但其有不少副作用，如心動過緩、意識喪失，對于老年人、哮喘及心臟病患者并不適用。

血液檢測：很多重癥肌無力患者都有異常的相關(guān)受體抗體水平，如乙酰膽堿受體抗體，肌肉特異性酪氨酸肌酶受體抗體。但也有部分患者沒有相關(guān)抗體，但不能否定重癥肌無力疾病的存在。

電生理檢查：主要包括重復電刺激[6]，即小電流脈沖反復刺激人的神經(jīng)，使特定肌肉疲勞，重癥肌無力患者的肌纖維經(jīng)過反復的電刺激之后反應(yīng)不如正常人.單纖維肌電圖認為是重癥肌無力比較特異性的檢查，可檢測出神經(jīng)肌肉接頭處的傳輸障礙，在其他檢查不能提供陽性結(jié)果但臨床又懷疑重癥肌無力是肌電圖的檢查比較重要。但肌電圖的應(yīng)用在眼部肌肉較四肢相比，并不占據(jù)優(yōu)勢。

影像學檢查：胸部CT或胸片可發(fā)現(xiàn)有無胸腺瘤的存在，進一步查明重癥肌無力的原因，但并不是所有重癥肌無力患者均有胸腺瘤。

冰試驗：Borenstein等認為溫度下降可以改善神經(jīng)肌肉接頭的乙酰膽堿傳輸，可以增加突觸前膜釋放乙酰膽堿受體，同時減少膽堿酯酶對乙酰膽堿的降解。最終可以使得到達突觸后膜的乙酰膽堿和其受體結(jié)合較多，利于動作電位的產(chǎn)生。更重要的是冰試驗簡單易行，操作簡單，快速簡便[7，8]。

方法選取2013-2018年我院就診的眼肌型重癥肌無力患者10例，累及單側(cè)眼瞼為主，重癥肌無力的診斷主要依據(jù)患者病史，癥狀波動，胸腺影像學檢查，血液相關(guān)抗體檢測，重復電刺激檢查。10例患者男性6例，女性4例，平均年齡：47.5歲，4例有胸腺瘤，尚未行手術(shù)治療。平均病史時間：10.1月（表一）。

分別針對以上患者給予新斯的明試驗和冰試驗，比較二者之間對于眼肌型重癥肌無力診斷的靈敏度和特異性，兩種檢測辦法分別在相兩天上午進行，先進行冰試驗，后行新斯的明試驗，試驗前一天停用溴比斯的明。

新斯的明試驗方法：甲硫酸新斯的明注射液1.5mg配阿托品1.0mg，注射后每10分鐘記錄1次，持續(xù)記錄時間不少于60min。

冰袋實驗方法：冰試驗的具體檢查方法囑患者眼瞼閉合，是用塑料袋裝滿水密閉冰凍后制成小冰袋，貼敷于患者下垂眼瞼2min，瞼裂寬度改善2mm以上為陽性。

眼瞼距測量辦法：讓受試者注視前方，測量上下瞼緣中點之間的寬度，兩名事先并不知道診斷的觀察者在開始試驗前和試驗結(jié)束后即刻各測量瞼裂寬度1次，取均數(shù)。

結(jié)果：對于眼肌型重癥肌無力患者來說，冰試驗前瞼裂距離為3.75±1.24mm，冰試驗后瞼裂距離為6.84±0.57mm，t=7.439，P=0.00，有明顯統(tǒng)計學差異，故而冰試驗前后患者癥狀改善明顯。新斯的明試驗前瞼裂距離為3.73±1.12mm，新斯的明試驗后瞼裂距離為5.63±0.95，t=3.189，P=0.01<0.05，有明顯統(tǒng)計學差異。故而冰試驗和新斯的明試驗前后瞼裂變化均有明顯統(tǒng)計學差異。均可用來檢測重癥肌無力。

討論：冰試驗最早被Saovedra等報道，做為一種有效的方法來診斷早期重癥肌無力性瞼下垂;2006年，中山眼科顧欣祖等報道了冰試驗的臨床應(yīng)用，通過對冰試驗和休息試驗及新斯的明試驗的對比研究，得出結(jié)論冰試驗是診斷重癥肌無力上瞼下垂的一種簡單、安全且敏感度和特異度較好的檢查手段特異性100%，靈敏度78%[9]，Elrod等[10]認為，對于眼肌型MG，冰試驗在多數(shù)情況下可以替代膽堿酯酶抑制試驗，但是，Larner[11]認為，由于MG性上瞼下垂對冰試驗敏感性不超過80%，提示存在一定的假陰性結(jié)果。而本組資料顯示依據(jù)大于2mm的陽性標準，冰實驗的陽性率70%。但教新斯的明陽性率高。之所以我們的研究較之前的研究指標結(jié)果稍低，可能能和樣本量有很大關(guān)系。但顯然冰試驗可應(yīng)用于臨床用以輔助診斷眼肌型重癥肌無力。

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課題研究：徐州市科學技術(shù)局重點研發(fā)計劃（社會發(fā)展）項目（編號：KC17160）