促性腺激素釋放激素類似物聯(lián)合生長激素對特發(fā)性中樞性性早熟女童的身高影響

郭迎春

摘要：目的研究促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）配合重組生長激素（rhGH）在治療特發(fā)性中樞性性早熟女性患兒時產(chǎn)生的身高影響。方法從2016年1月～2018年1月在本院收治的ICPP女童中抽取60例為研究對象，隨機分為對照組與觀察組，各30例。對照組單純應(yīng)用GnRHa治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用rhGH。經(jīng)過12個月后比較相關(guān)身高指標(biāo)，包括身高、骨齡（BA）、預(yù)測成年身高（PAH）、身高標(biāo)準(zhǔn)差分值（HtSDSBA）等指標(biāo)與不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果治療前兩組患兒上述指標(biāo)無差異（P>0.05），差異不存在統(tǒng)計學(xué)意義;1年后與對照組相比，觀察組身高、PAH、HtSDSBA、BA等指標(biāo)均更高（P<0.05），差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。對比不良反應(yīng)發(fā)生率，由于P>0.05差異不存在統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論對ICPP女童給予GnRHa與rhGH聯(lián)合治療有助于改善其成年預(yù)測身高，安全可靠，值得推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：性早熟;促性腺激素釋放激素類似物;重組人生長激素;身高

【中圖分類號】R749【文獻標(biāo)識碼】A【文章編號】2107-2306（2019）05-158-02

小兒特發(fā)性中樞性性早熟（ICPP）是指沒有明顯器質(zhì)性病變而表現(xiàn)出性早熟的癥狀，包括第二性征與內(nèi)外生殖器發(fā)育。ICPP在小兒性早熟中的占比高達80%，好發(fā)于女童[1]。此病不僅會對患兒成年后的最終身高造成不利影響，同時，也會讓患兒出現(xiàn)一些心理問題。目前，GnRHa是治療性早熟的首選用藥，效果明顯，但大量臨床實踐顯示GnRHa在抑制性腺發(fā)育與骨骼加速增長的過程中也會抑制身高增長速度，對患兒的預(yù)期身高造成不良影響。為此，我們對ICPP女童給予GnRHa與rhGH聯(lián)合治療方案，發(fā)現(xiàn)對身高有正面影響，現(xiàn)作如下報告。

1資料與方法

1.1一般資料

本文所選的ICPP女童均來自2016年1月～2018年1月本院收治的患兒，均滿足ICPP的有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，無1例屬于繼發(fā)性中樞性性早熟，排除，甲狀腺功能低下、侏儒癥、泌尿生殖系統(tǒng)疾病等患兒。入院時患兒年齡為6～8歲，平均為（8.2±1.3）歲;預(yù)測成年終身高（PAH）為140.5～158.7cm，平均為（152.1±3.8）cm。將其隨機分為對照組與觀察組，各30例。對比年齡、PAH等情況，由于P>0.05組間差異不存在統(tǒng)計學(xué)意義，可進行比較。

1.2方法

全體患者均選用曲普瑞林（博福-益普生（天津）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090274）治療，初始劑量為100～120g/kg，肌肉注射，1次/月。參照簡易LHRH激發(fā)試驗結(jié)果結(jié)合性征抑制情況以及身高體重增長情況，調(diào)整劑量，直到50～100g/kg為止。觀察組在此基礎(chǔ)上加用GnRHa（安徽安科生物工程（集團）股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20093035）治療，劑量為0.15-0.2U/kg.d（每周0.35-0.46mg/kg），分7d進行皮下注射給藥。兩組持續(xù)治療1年。

1.3療效評價指標(biāo)

對比治療前后患兒的身體指標(biāo)，包括身高、PAH、HtSDSBA、BA等。利用CHN骨齡評估系統(tǒng)測定患兒BA;選用Bayley-Pinneau法來預(yù)測患兒的PAH。患兒實測身高與同齡人身高均值的差值再除以同齡人身高標(biāo)準(zhǔn)差即為HtSDSBA[2]。觀察記錄治療期間的不良反應(yīng)情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

由SPSS21.0統(tǒng)計學(xué)軟件包對結(jié)果進行專門分析，相關(guān)計量資料的組間對比采用t檢驗，表現(xiàn)形式為（`x±s）;計數(shù)資料通過卡方進行檢驗，表現(xiàn)形式為率。如果P<0.05提示差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

經(jīng)過1年后觀察兩組身高情況，觀察組骨齡比對照組小，但身高、PAH、HtSDSBA等均比對照組高（P<0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療期間兩組出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，以紅斑、局部疼痛、輕度過敏、炎癥為主。對照組有9例（30.0%），觀察組有8例（26.7%），對比不良反應(yīng)發(fā)生率，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

ICPP是因為下丘腦-垂體-性腺軸過早啟動而引發(fā)的一種內(nèi)分泌紊亂性疾病，以女童更為多見。女性患兒的臨床表現(xiàn)為青春期前就表現(xiàn)出第二性征或月經(jīng)初潮，身高與體重增長迅速。相對于健康兒童來說，ICPP患兒性腺發(fā)育過早，導(dǎo)致骨齡與實際生理年齡不一致，患兒骨骺會提前閉合，影響患兒的成年身高[3]。對女童臨床治療的主要目的包括控制好第二性征成熟進程，預(yù)防初潮發(fā)生或暫停月經(jīng)，還需改善患兒的最終成年身高。經(jīng)過多年的臨床應(yīng)用，GnRHa對ICPP的療效與安全性均得到醫(yī)學(xué)界的肯定。曲普瑞林是由人工合成的一種GnRHa，其分子結(jié)構(gòu)中第6個左旋氨基酸被右旋色氨酸代替。此藥的作用機制與GnRHa一致，并且對GnRH受體親和力更好，因而成為相關(guān)受體的強力激動劑。通過注射給藥后藥物會刺激垂體分泌促性腺激素（Gn），包括FSH與LH，從而對卵巢功能產(chǎn)生抑制。在長期刺激作用下垂體進入不應(yīng)期，Gn的釋放量也會明顯減少，雌激素也會隨之降低。以上機制具有可逆性，因此，將曲普瑞林用于對ICPP患兒的治療中，安全性是較高的。不過經(jīng)大量研究發(fā)現(xiàn)，GnRHa雖然對最終身高有改善作用，但卻對骨生長產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致患兒生長速度明顯放緩，進而影響預(yù)測成年身高[3]。有學(xué)者認(rèn)為可能是GnRHa會破壞正常的生長板，并使生長板迅速鈣化造成的[4]。此外，GnRHa能夠減少患兒體內(nèi)的雌激素水平，雌激素減少會影響到骨生長增殖作用，對血清胰島素樣生長因子1（IGF-1）的合成有促進作用，同時能提高靶器官對GH-IGF-1軸的反應(yīng)性，從而影響到IGF-1的合成。而IGF-1能夠減緩骨的促線性生長速度。為此，我們在采用GnRHa治療的同時補充rhGH，有助于加快年化生長速度，從而改善預(yù)測成年身高。rhGH實質(zhì)上是一種大分子蛋白質(zhì)，與人體自身分泌的生長激素具有相同的結(jié)構(gòu)，具有促進骨骼發(fā)育與線性生長的功效。

本次研究顯示，觀察組采用GnRHa與rhGH聯(lián)合用藥治療方案效果明顯優(yōu)于對照組單用GnRHa治療。觀察組患兒的各項身高指標(biāo)在治療后均明顯優(yōu)于對照組（P<0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療期間兩組不良反應(yīng)情況無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。

綜上所述，利用GnRHa與rhGH聯(lián)合治療ICPP女童效果明顯，有助于改善患兒的最終成年身高，同時，用藥安全性較好，不良反應(yīng)小，值得在臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻

[1]黃飛軒，李立，羅劍平.促性腺激素釋放激素類似物與重組人生長激素聯(lián)合治療小兒特發(fā)性中樞性性早熟的初步研究[J].廣州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016，44（3）：86-90.

[2]中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會.中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）[J].中華兒科雜志，2015，53（6）：412-418.

[3]秦原，黃小力，楊祿紅.曲普瑞林治療特發(fā)性中樞性性早熟女童的療效[J].鄭州大學(xué)學(xué)報，2019，54（4）：599-601.

[4]陳少科，唐睛，范歆，等.GnRHa治療對中樞性性早熟女孩線性生長和成年身高的影響[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2009，25（3）：303-303.