胃粘膜上皮內(nèi)瘤變診療的研究近況

郭雅婷 歐文勝

摘要：?胃癌是一種全球常見的消化系統(tǒng)腫瘤，早期胃癌的診治是國內(nèi)外研究的熱點，胃粘膜上皮內(nèi)瘤變作為胃癌癌前病變，近年來，與之相關(guān)的定義、發(fā)病機制、內(nèi)鏡診療及隨訪研究頗多。本文就胃粘膜上皮內(nèi)瘤變的研究近況作一綜述。

關(guān)鍵詞： 胃癌;上皮內(nèi)瘤變;發(fā)病機制;診療

【中圖分類號】R730.5 ???【文獻標識碼】A ???【文章編號】2107-2306（2019）06-215-02

胃癌（gastric cancer，GC）作為常見的惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率雖逐年下降，但其死亡率居高不下，我國因胃癌死亡人數(shù)占因惡性腫瘤死亡總?cè)藬?shù)的14.33%， 居第3位， 僅次于肺癌和肝癌[1]，嚴重威脅人類健康。經(jīng)典Correa 癌變模型[2]為：正常胃黏膜→慢性非萎縮性胃炎→慢性多灶萎縮性胃炎→小腸型腸化生→結(jié)腸型腸化生→低級別上皮內(nèi)瘤變（low-grade gastric intraepithelial neoplasia，LGIN）→高級別上皮內(nèi)瘤變（high-grade gastric intraepithelial neoplasia，HGIN）→GC。作為GC的癌前病變階段，診治GIN是防控GC的重要一環(huán)，近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展和臨床研究的深入，其定義、發(fā)病機制、內(nèi)鏡診療等方面研究結(jié)論推陳出新，本文對GIN研究近況展開綜述。

1、概念

胃黏膜上皮內(nèi)瘤變（gastric intraepithelial neoplasia，GIN）是一種形態(tài)學(xué)上以細胞學(xué)和結(jié)構(gòu)學(xué)異常、遺傳學(xué)上以基因克隆性改變、生物學(xué)行為上以易進展為具有侵襲和轉(zhuǎn)移能力的浸潤性癌為特征的癌前病變[4]。2010年WHO分類將胃上皮性腫瘤分為五類：（1）無上皮內(nèi)瘤變/異型增生;（2）不確定性上皮內(nèi)瘤變/異型增生;（3）低級別上皮內(nèi)瘤變/異型增生;（4）高級別上皮內(nèi)瘤變;（5）粘膜內(nèi)非浸潤性瘤變和浸潤性瘤變。本文主要涉及LGIN和HGIN. LGIN是指上皮結(jié)構(gòu)和細胞學(xué)異常局限于上皮的下半部， 相當于胃黏膜輕度和中度異型增生. HGIN則是指上皮結(jié)構(gòu)和細胞學(xué)異常擴展至上皮的上半部乃至全層， 相當于重度異型增生和原位癌， 即胃黏膜細胞和組織結(jié)構(gòu)明顯異常，形態(tài)學(xué)上接近癌組織。

2.發(fā)病機制

2.1 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI） ?MSI是指DNA錯誤復(fù)制而導(dǎo)致的腫瘤克隆性增殖。MSI最先在結(jié)直腸癌中被發(fā)現(xiàn)并被認為是遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌的特征， 此后又發(fā)現(xiàn)于多種散發(fā)性腫瘤中 （如胃癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌） [6]。張道富等[7]研究表明MSI在腸化生一不典型增生一胃癌途徑中發(fā)揮著一定的作用，且具有累積現(xiàn)象。它的存在代表一定程度的錯配修復(fù)基因缺陷，可能增加其它基因突變率，特別是部分抑癌基因突變，促進了部分胃癌的發(fā)生發(fā)展。

2.2 DNA甲基化 ?DNA 甲基化可引起基因組中相應(yīng)區(qū)域染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化，致使堿基錯配進而引發(fā)遺傳病或癌癥。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[8]MSI在胃癌中的發(fā)生率為15%-20%， 其可能的機制為hMLH1甲基化。宋健等[9]研究發(fā)現(xiàn)GC患者病理組織及胃液DNA中ELMO1基因啟動子區(qū)均呈高甲基化狀態(tài)，并有較高的一致性，并且在早期GC中即明顯升高， ELMO1基因甲基化可作為GC早期診斷的分子靶標，并且胃液可用于ELMO1基因甲基化檢測的良好臨床標本。白玉賢等[10]研究顯示癌旁對照組織與胃癌組織的Reprimo基因的平均甲基化率（9.71%， 3.76%）具有統(tǒng)計學(xué)差異 （P <0.05），因此Reprimo基因的高甲基化率可以作為胃癌的潛在生物標記物。

2.3 細胞抑制基因、蛋白

2.3.1 p53基因 P53基因是一種抑癌基因， 可通過抑制細胞的增殖參與細胞周期的調(diào)節(jié)， 當P53蛋白發(fā)生基因突變時使其失去了對DNA的親和力， 細胞抑制能力下降， 失去了抗腫瘤活性， 因此， P53突變與腫瘤的形成密切相關(guān)[11]。陳數(shù)榮等[12]研究發(fā)現(xiàn)8-OHdG、P53水平在急慢性炎癥組織、胃癌前病變組織、胃癌中陽性水平呈逐漸遞增趨勢，且均在III、IV期胃癌患者組織、低分化胃癌組織、伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者組織中含量明顯較高，提示兩者可能共同參與胃癌的發(fā)生發(fā)展、侵潤及轉(zhuǎn)移的過程，并且涉及到胃癌惡性生物學(xué)行為。且8-OHdG與P53表達呈正相關(guān)，提示兩者可能存在某種相互作用關(guān)系，如果監(jiān)測胃癌癌前病變患者及胃癌患者的這兩個指標，可能對于胃癌的預(yù)防、早期診斷機遇預(yù)后的判斷會有一定，此外特異性地對兩者進行抑制可能有效阻斷腫瘤的發(fā)展，改善預(yù)后。

2.3.2 ?PTEN基因 PTEN基因被認為是繼p53之后另一個與腫瘤發(fā)病密切相關(guān)的重要基因，其編碼的蛋白質(zhì)能抑制細胞G0 /G1 期，組織細胞進入S 期，并能穩(wěn)定和增強腫瘤細胞間的粘附。臨床研究在易患人群中發(fā)現(xiàn)，PTEN低表達與胃癌發(fā)生發(fā)展有關(guān)。廖文秋等[13]Meta分析發(fā)現(xiàn)與癌旁組織或正常胃黏膜相比，胃癌組織中PTEN低表達的比例明顯增高，RR=5.05，95% CI：4.06～6.29;納入研究不存在發(fā)表偏倚。 提示低表達PTEN可能是胃黏膜細胞癌變的危險因素和潛在的分子生物學(xué)檢測指標。

3、內(nèi)鏡診療

目前，GIN的診斷主要依據(jù)內(nèi)鏡活組織檢查，文獻[14]報道稱根據(jù)病變大小、肉眼形態(tài)、病變顏色、表面形態(tài)可判斷病變良惡性。在傳統(tǒng)普通白光內(nèi)鏡（WLE）下，低級別胃上皮異型增生常表現(xiàn)為輕度隆起、白色外觀、表面光滑; 高級別胃上皮異型增生常為凹陷改變、紅色外觀、結(jié)節(jié)狀表現(xiàn)[15]。但僅憑肉眼觀察內(nèi)鏡下表現(xiàn)下診斷依據(jù)不足，且WLE在內(nèi)鏡下鉗取活組織檢查深度不足，可能導(dǎo)致病灶漏檢。隨著放大內(nèi)鏡聯(lián)合窄帶成像技術(shù)、（電子）染色內(nèi)鏡、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡、藍激光成像、智能分光比色內(nèi)鏡、細胞內(nèi)鏡、拉曼光譜內(nèi)鏡等內(nèi)鏡活組織檢查技術(shù)的發(fā)展，一定程度上提高了胃上皮異型增生檢出率。

4總結(jié)

GIN作為胃癌演變中重要一環(huán)，其分類、發(fā)病機制、診療措施及隨訪一直以來都是研究的熱點。內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展、MSI及甲基化檢測、癌基因異常表達檢測及酶學(xué)檢測等，均為早診早治GIN、提高早期胃癌檢出率作出了貢獻。臨床、內(nèi)鏡及病理等的多學(xué)科協(xié)作診療更有益于GIN及GC的診療。

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