代謝性疾?。禾悄虿∧I病診療新進(jìn)展

姜文娟+張進(jìn)安

摘 要 糖尿病腎病是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，其患病率呈逐年上升趨勢，成為威脅人類生命健康的嚴(yán)重疾病。以2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南和近期國內(nèi)外文獻(xiàn)作為參考，對糖尿病腎病的診斷、分期、治療新進(jìn)展進(jìn)行分析。

關(guān)鍵詞 糖尿病腎??； 診療； 新進(jìn)展

中圖分類號：R587.1/R692 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2016）24-0003-05

Metabolic disease：new progress in diagnosis and treatment of diabetic nephropathy

JIANG Wenjuan， ZHANG Jinan

（Department of Endocrinology of Jinshan Hospital affiliated to Fudan University ， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT Diabetic nephropathy is one of the common complications of diabetes mellitus. Since the prevalence of diabetic nephropathy is increasing year by year， it become a threat to human life and health. According to the guideline issued by Kidney Disease Worldwide Organization（KDIGO）in 2012 and recent literatures published at home and abroad， the new progress in diagnosis， evaluation and treatment of diabetic nephropathy is analyzed.

KEY WORDS diabetic nephropathy； diagnose； treatment

糖尿病腎病是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，其患病率呈逐年上升趨勢，成為威脅人類生命健康的嚴(yán)重疾病。美國年度數(shù)據(jù)報告公布的全美2012年終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，糖尿病是引起ESRD的最主要原因，ESRD在糖尿病患者中的患病率約為5%；糖尿病腎病的發(fā)病率為157/百萬人年。在中國，糖尿病腎病的患病率約33.6%[1]，糖尿病腎病在所有需要透析治療的疾病中的比例最高，占 34.39%[2]。

2007年美國國立腎臟病基金發(fā)表的《糖尿病及慢性腎臟病臨床實踐指南及專家建議》指出，既往臨床常用的“糖尿病腎病”（diabetic nephropathy，DN）應(yīng)被“糖尿病腎臟疾病”（diabetic kidney diseases，DKD）所替代。DKD是指臨床上考慮的由糖尿病引起的腎臟病變，如果經(jīng)過腎臟病理穿刺檢查證實則為糖尿病腎小球病變（diabetic glomerulopathy）。我國目前仍采用DN概念，DKD概念的出現(xiàn)可以提醒臨床醫(yī)生，在臨床上見到糖尿病患者出現(xiàn)腎臟問題時不應(yīng)該簡單認(rèn)為是DN[3-4]。

1 糖尿病腎病的分期

為了早期診斷糖尿病腎病，目前推薦1型糖尿病在發(fā)病后5年，2型糖尿病在確診的同時就需篩查糖尿病腎病。傳統(tǒng)的糖尿病腎病分期將1型糖尿病所致腎損害分為5期，2型糖尿病所致腎損害也參考該分期[5]。Ⅰ期：腎小球高濾過，腎臟體積增大。Ⅱ期：間斷微量白蛋白尿，患者休息時尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion，UAE）正常（<20 μg/min或<30 mg/24 h），病理檢查可發(fā)現(xiàn)腎小球基底膜（glomerular basement membrance，GBM）輕度增厚及系膜基質(zhì)輕度增寬。Ⅲ期：早期糖尿病腎病以持續(xù)性微量白蛋白尿為標(biāo)志，UAE為20～200 μg/min或30～300 mg/24 h，病理檢查GBM增厚及系膜基質(zhì)增寬明顯，小動脈壁出現(xiàn)玻璃樣變。Ⅳ期：臨床糖尿病腎病期，顯性白蛋白尿，部分可表現(xiàn)為腎病綜合征，病理檢查腎小球病變更重，部分腎小球硬化，灶狀腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化。Ⅴ期：腎衰竭期。

在診斷時要排除非糖尿病性腎病，以下情況應(yīng)考慮非糖尿病腎?。禾悄虿〔〕梯^短，單純腎源性血尿或蛋白尿伴血尿，短期內(nèi)腎功能迅速惡化，不伴視網(wǎng)膜病變，突然出現(xiàn)水腫和大量蛋白尿而腎功能正常，顯著腎小管功能減退，合并明顯的異常管型。鑒別困難時可以通過腎穿刺病理檢查進(jìn)行鑒別。

2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）對于慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）給出了新定義，并建議糖尿病腎病采用以下診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。糖尿病患者符合以下任何一條，考慮其腎損傷由高糖因素導(dǎo)致：（1）腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常超過3個月，且影響健康。對于“影響健康”這一點(diǎn)，由于缺乏分級，應(yīng)注意避免過度診斷。（2）糖尿病視網(wǎng)膜病變或者10年以上糖尿病病程患者，同時伴有以下任何一項大于3個月：①白蛋白尿：尿白蛋白排泄率（albumin excrete rate，AER）≥30 mg/24h或隨機(jī)尿白蛋白與肌酐比值（albumin creatinine ratio，ACR）≥30 mg/g。②尿沉渣異常。③腎小管病變導(dǎo)致電解質(zhì)或其他異常。④組織病理學(xué)異常。⑤影像學(xué)發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常。⑥腎移植病史。⑦腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）<60 ml·min-1·1.73 m-2。具體分期見表1。

多數(shù)指南推薦以白蛋白尿和GFR判斷糖尿病腎病的病情，篩查指標(biāo)包括：①隨機(jī)尿中白蛋白與肌酐比值（ACR mg/g）；②測定血清肌酐值，并評估GFR，采用腎臟病膳食改良試驗或Cockcroft-Gault（C-G）公式進(jìn)行估算。3～6個月內(nèi)至少出現(xiàn)2次ACR異常應(yīng)考慮診斷。如果ACR>300 mg/g診斷為大量白蛋白尿（macroabluminuria）；ACR在30～300 mg/g為微量白蛋白尿（microalbuminuria）。專家共識推薦糖尿病腎病患者至少每年評估1次GFR、尿白蛋白及尿肌酐。

2 糖尿病腎病組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）彌漫性腎小球硬化癥：腎小球系膜區(qū)彌漫性增寬，并有逐漸增多的PAS陽性均質(zhì)蛋白性物質(zhì)沉積，少數(shù)可有系膜細(xì)胞增生，腎小球毛細(xì)血管基底膜均質(zhì)性增厚。（2）結(jié)節(jié)性腎小球硬化癥：病變腎小球的系膜區(qū)出現(xiàn)圓形或卵圓形均質(zhì)嗜伊紅的蛋白性物質(zhì)沉積，稱為Kimmelstiel-Wilson結(jié)節(jié)。（3）血漿蛋白漏出并沉積于腎小球的不同部位。囊滴（capsular drop）：在腎小囊基底膜和壁層上皮細(xì)胞之間出現(xiàn)嗜伊紅滴狀蛋白物質(zhì)沉積。纖維素帽（fibrin cap）：腎小球毛細(xì)血管襻周緣部分的內(nèi)皮細(xì)胞下，出現(xiàn)嗜伊紅物質(zhì)沉積。（4）腎小管間質(zhì)改變：腎小管基底膜也呈現(xiàn)彌漫性增厚，近端腎小管上皮細(xì)胞含有較多的糖元，呈現(xiàn)空泡變性（AE病變），腎小管出現(xiàn)灶狀萎縮，間質(zhì)纖維化和炎性細(xì)胞浸潤。（5）可見動脈透明變性，常同時累及入球和出球小動脈。

3 治療

3.1 血糖控制

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制與高血糖密切相關(guān)。控制糖化血紅蛋白（HbA1c）低于7.0%可以延緩糖尿病腎病等微血管病變的惡化；但對有低血糖風(fēng)險的患者并不能過分控制血糖，不能以HbAlc<7.0%為治療靶目標(biāo)。對有合并癥或預(yù)期壽命有限，且有低血糖風(fēng)險的個體，HbAlc的靶目標(biāo)可放寬到7.0%以上[7]。

腎功能不全的患者可以優(yōu)先選擇從腎臟排泄較少的降糖藥，目前比較推薦的還是大家熟知的格列奈類和格列喹酮。嚴(yán)重腎功能不全患者應(yīng)采用胰島素治療，宜選用短效胰島索，以減少低血糖的發(fā)生。二甲雙胍可用于血清肌酐濃度<132 μmmol/L的男性和<124 μmmol/L的女性；或eGFR≥45 ml·min-1·1.73 m-2者。

3.2 血壓控制目標(biāo)

在糖尿病腎病的成人高血壓患者，需將血壓控制在130/80 mmHg以下。現(xiàn)正進(jìn)行的全球多中心試驗顯示，血壓控制靶目標(biāo)收縮壓≤120 mmHg相較于收縮壓≤140 mmHg，心血管事件明顯降低[8]，但是嚴(yán)格控制血壓時藥物相關(guān)的并發(fā)癥也較多。

非妊娠婦女首選降壓藥為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB），控制不佳者可加用其他降壓藥物。ACEI保護(hù)糖尿病腎病的機(jī)制為降低血壓，相對擴(kuò)張腎小球出球小動脈，降低腎小球囊內(nèi)壓，抑制腎臟局部血管緊張素2的產(chǎn)生和其介導(dǎo)的促系膜細(xì)胞的增殖作用，減輕腎小球硬化，改善腎小球濾過膜的通透性，減少尿蛋白排泄及延緩腎損害進(jìn)展。由于部分效應(yīng)與降壓作用無關(guān)，故適用于合并高血壓或無高血壓的糖尿病腎病患者。HOPE研究表明，ACEI能有效減少輕度腎功能減退者心血管疾病的危險性[9]。目前尚無足夠的證據(jù)證明ACEI與ARB的聯(lián)合使用可以增加益處。二氫吡啶類鈣離子拮抗劑和β受體阻滯劑也被用于血壓的控制，但它們在延緩糖尿病腎病進(jìn)展方面的作用相對較弱。為了達(dá)到血壓目標(biāo)值，指南推薦聯(lián)合應(yīng)用多種降壓藥物。

3.3 飲食控制及其他生活方式管理

提供符合生理需要的營養(yǎng)，改善健康狀況，提供足夠的維生素和微量元素，改善全身狀況。一般不建議采取低蛋白飲食，除非患者在充分控制血壓、血糖和使用ACEI/ARB類藥物后，腎病仍然進(jìn)展。Pan等[10]對8項包括519例糖尿病腎病患者的隨機(jī)臨床試驗進(jìn)行薈萃分析，顯示低蛋白飲食未能改善患者GFR，且加重患者低白蛋白血癥。

2012年KDIGO指南[6]推薦糖尿病腎病患者鈉鹽攝入<2 g/d（相當(dāng)于5 g NaCl），建議體質(zhì)指數(shù)維持在20～25 kg/m2，明確指出了鍛煉的強(qiáng)度和頻率，即心血管能夠耐受的中等強(qiáng)度為每周5次，每次30 min，單一戒煙可使腎病進(jìn)展的危險性下降30%[11]。

3.4 糾正血脂代謝紊亂

2型糖尿病患者常見的血脂異常是三酰甘油升高及高密度脂蛋白降低。但是HPS-DM、盎格魯-斯堪的納維亞心臟終點(diǎn)試驗-降脂分支研究（ASCOT-LLA）、CARDS等研究證明，他汀類藥物通過降低總膽固醇和低密度脂蛋白水平，可以顯著降低糖尿病患者發(fā)生大血管病變和死亡的風(fēng)險。在使用他汀類基礎(chǔ)上使用降低三酰甘油和升高高密度脂蛋白的措施是否能進(jìn)一步減少糖尿病患者發(fā)生心腦血管病變和死亡的風(fēng)險目前尚無明確證據(jù)。

糖尿病患者每年應(yīng)至少檢查1次血脂（包括低密度脂蛋白、總膽固醇、三酰甘油及高密度脂蛋白），用調(diào)脂藥物治療者，根據(jù)評估療效的需要可增加檢測次數(shù)。在進(jìn)行調(diào)脂治療時，應(yīng)將降低低密度脂蛋白作為首要目標(biāo)。如無他汀藥物禁忌證，所有已罹患心血管疾病的糖尿病患者都應(yīng)使用他汀類調(diào)脂藥，以使低密度脂蛋白濃度降至2.07 mmol/L以下，或較基線狀態(tài)降低30%～40%。對于無心血管疾病且年齡>40歲者，如果低密度脂蛋白濃度在2.5 mmol/L以上或總膽固醇濃度在4.5 mmol/L以上，應(yīng)使用他汀類調(diào)脂藥；年齡<40歲者，如同時存在其他心血管疾病危險因素（高血壓、吸煙、微量白蛋白尿、早發(fā)心血管疾病家族史）及估計的心血管疾病整體危險性增加時亦應(yīng)開始使用他汀類藥物。值得慶幸的是多數(shù)糖尿病腎病患者對他汀類耐受性良好。如果三酰甘油濃度>4.5 mmol/L，可以先用降低三酰甘油的貝特類藥物治療，以減少發(fā)生急性胰腺炎的危險性。當(dāng)他汀類藥物治療后低密度脂蛋白水平已達(dá)標(biāo)，但三酰甘油濃度>2.3 mmol/L、高密度脂蛋白水平<1.0 mmol/L者可考慮加用貝特類藥物。對于無法達(dá)到降脂目標(biāo)或?qū)鹘y(tǒng)降脂藥無法耐受時，應(yīng)考慮使用其他種類的調(diào)脂藥物（如膽固醇吸收抑制劑、緩釋型煙酸、膽酸螯合劑、普羅布考和多廿烷醇等）。所有血脂異常患者都應(yīng)接受強(qiáng)化的生活方式干預(yù)治療，包括減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入、減輕體重、增加運(yùn)動、戒煙、限酒、限鹽等。

3.5 透析治療和移植

對糖尿病腎病腎衰竭者需進(jìn)行透析或腎移植治療，而且開始透析時間要早。一般GFR降至15～20 ml·min-1·1.73 m-2或血清肌酐水平超過442 μmol/L時應(yīng)積極準(zhǔn)備透析治療，透析方式包括腹膜透析和血液透析。有條件的糖尿病患者可行腎移植或胰-腎聯(lián)合移植。有報道胰-腎聯(lián)合移植和單獨(dú)腎移植的5年存活率分別為82%和60%[12]。

3.6 糖尿病腎病蛋白尿治療新藥物

目前，治療糖尿病腎病減少尿蛋白的藥物除了ACEI和ARB以外，還有其他藥物的臨床研究報道。

3.6.1 腎素抑制劑（阿利吉倫）

腎素是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosteronesystem，RAAS）途徑的源頭和限速步驟，阿利吉倫通過抑制腎素受體發(fā)揮獨(dú)立于血管緊張素的作用[13-14]。2008年AVOID研究[15]納入599例合并高血壓的2型糖尿病腎病患者，進(jìn)行多中心隨機(jī)雙盲對照研究，一組每天予以氯沙坦（100 mg）+阿利吉倫（150 mg，3個月后加至300 mg），另一組每天予以氯沙坦（100 mg）+安慰劑，共6個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿利吉侖降低尿蛋白的療效獨(dú)立于血壓。2012年AITITUDE研究納入了8 561例合并腎病或心血管疾病的2型糖尿病患者，一組予以ACEI/ARB+阿利吉侖（300 mg），另一組予以ACEI/ ARB+安慰劑，中位隨訪時間32.9個月，因無獲益和不良反應(yīng)（如高血鉀、低血壓等）增加提前終止研究[16]。

3.6.2 醛固酮拮抗劑（螺內(nèi)酯、依普利酮）

長期使用RAAS阻斷劑的患者，醛固酮水平表現(xiàn)為先降低后升高，甚至可高過治療前水平，稱醛固酮逃逸/突破，約50%的患者會出現(xiàn)此現(xiàn)象，醛固酮逃逸患者尿蛋白較高[17]。2006年Epstein等[18]對268例合并糖尿病腎病的2型糖尿病患者進(jìn)行隨機(jī)對照研究，第一組予以依那普利+選擇性醛固酮拮抗劑依普利酮50 mg/d，第二組予以依那普利+依普利酮100 mg/d；第三組予以依那普利+安慰劑，隨訪24周后發(fā)現(xiàn)依普利酮50 mg可有效降低尿蛋白。2009年Navaneethan等[19]對8項共991例患者的隨機(jī)對照研究進(jìn)行薈萃分析，約65%為糖尿病腎病患者，一組予以ACEI和（或）ARB+醛固酮拮抗劑，另一組予以ACEI和（或）ARB+安慰劑，分析提示醛固酮拮抗劑可顯著降低尿蛋白，但同時也增加高血鉀的風(fēng)險。

3.6.3 內(nèi)皮素受體拮抗劑（阿曲生坦）

2010年的ASCEND研究[20]納入1 392例合并腎病的2型糖尿病患者，進(jìn)行了多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究，一組予以ACEI和（或）ARB+阿曲生坦（25 mg或 50 mg），另一組予以ACEI和（或）ARB+安慰劑，中位隨訪4個月，因體液潴留及心血管事件增加而提前終止，研究發(fā)現(xiàn)阿曲生坦聯(lián)合治療能顯著減少蛋白尿，但未能改善腎病進(jìn)展，減少死亡。也有文獻(xiàn)報道小劑量阿曲生坦可顯著減少尿蛋白，并不增加水腫風(fēng)險[21]。

3.6.4 舒洛地特

舒洛地特是一種外源性葡聚糖，其保護(hù)腎臟的作用機(jī)制尚不十分清楚，可能通過抑制肝素酶-1，減少其升血糖和對腎小球基底膜的破壞作用，在協(xié)助恢復(fù)腎小球基底膜和腎小球系膜上的糖蛋白等發(fā)揮作用。2012年Sun-MACRO的多中心隨機(jī)雙盲研究[22]納入1 248例蛋白尿>900 mg/d的2型糖尿病患者，一組予以最大量ARB+舒洛地特（200 mg/d），另一組予以最大量ARB+安慰劑，中位隨訪約11個月，因治療組無獲益提前終止，研究提示舒洛地特未能改善大量蛋白尿患者的腎病終點(diǎn)，且未能減少大量蛋白尿。

3.6.5 雷公藤多甙

雷公藤是我國的傳統(tǒng)中藥，1977年首次報道其對于腎小球腎炎有消減蛋白尿的作用，其有效成分雷公藤多甙已廣泛用于原發(fā)性腎小球腎炎及免疫相關(guān)性腎炎的治療，療效確切。2010年吳蔚樺等[23]對12項共862例糖尿病腎病患者的隨機(jī)對照研究進(jìn)行薈萃分析，系統(tǒng)性評價雷公藤多甙治療糖尿病腎病的療效，發(fā)現(xiàn)雷公藤多甙能顯著降低尿蛋白，其不良反應(yīng)包括腹脹、肝功能異常和女性閉經(jīng)。

3.6.6 糖基化受體阻斷劑（匹馬吉定）

2004年Bolton等[24]進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)對照研究中納入690例合并糖尿病腎病及視網(wǎng)膜病變的1型糖尿病患者，一組予以ACEI和（或）ARB+匹馬吉定（150 mg/300 mg，每天2次），另一組予以ACEI和（或）ARB+安慰劑，隨訪2～4年，發(fā)現(xiàn)匹馬吉定能顯著降低尿蛋白，并延緩eGFR惡化。

3.6.7 維生素D受體激動劑（帕里骨化醇）

2010年VITAL研究[25]納入281例糖尿病腎病患者，一組予以ACEI和（或）ARB+帕里骨化醇（1 μg/2 μg，每天1次），另一組予以ARB+安慰劑，隨訪24周，顯示帕里骨化醇能顯著降低尿蛋白，延緩eGFR進(jìn)展。

3.6.8 二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑

盡管目前尚無將DPP-4抑制劑對腎臟的保護(hù)作用作為首要終點(diǎn)的研究，但陸續(xù)有報道DPP4抑制劑可能減少糖尿病腎病患者的蛋白尿或延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。對13項共5 466例患者接受利格列汀治療的Ⅲ期臨床研究的薈萃分析提示，利格列汀能延緩蛋白尿和腎病進(jìn)展[26]。

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