甲基化對腦衰老與認知衰退的影響研究

王志紅 王波 邵夢霓

摘要：目的：在這篇綜述中，我們探索關(guān)于DNA甲基化水平與調(diào)節(jié)基因表達和腦老化與衰老后認知衰退相關(guān)的基因表達的表觀遺傳機制問題;方法：以甲基化、甲基化與衰老，衰老與認識能力為關(guān)鍵字在知網(wǎng)、百度學術(shù)、谷歌學術(shù)相關(guān)網(wǎng)站上查閱大量的國內(nèi)外文獻;結(jié)果：檢索并閱讀甲基化與腦衰老、認知功能的相關(guān)的文章50余篇;結(jié)論：衰老與機體高甲基化是導致大腦認知功能下降的因素之一。

關(guān)鍵詞：衰老;記憶;認知;表觀遺傳學;DNA甲基化;蛋白修飾

一、基因甲基化概述

DNA甲基化是指有機體受到DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA Methyltransferase， Dents）的催化后，以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體轉(zhuǎn)移至DNA分子中胞嘧啶環(huán)第5位碳原子上，最后形成5-甲基胞嘧啶（5-mC）的過程，是常見的表觀遺傳學現(xiàn)象之一[1]。有機體DNA發(fā)生甲基化通常表示了基因的沉默，導致基因活性因DNA高甲基化水而關(guān)閉，去甲基化則使得基因的重新活化和表達，進而調(diào)節(jié)和改善有機體基因的功能[2]。研究證明衰老使有機體出現(xiàn)某些基因發(fā)生高甲基化，并導致該基因轉(zhuǎn)錄沉默，可調(diào)節(jié)基因的表達，是相關(guān)功能異常發(fā)揮的主要因素之一[3]。

二、基因甲基化對腦衰老的影響研究進展

有機體的DNA甲基化是表觀遺傳修飾和調(diào)節(jié)多種基因表達的過程。腦衰老與功能密切相關(guān)，研究證實衰老與大腦認知功能下降的密切相關(guān)。其作用機制與DNA甲基化的水平與基因表達存在密切聯(lián)系，衰老后機體高甲基化水平導致突觸相關(guān)功能的蛋白轉(zhuǎn)錄水平降低有關(guān)。實驗證明，年齡相關(guān)的認知下降是導致海馬突觸素和PFC基因表達減少是的主要因素，表現(xiàn)為其突觸結(jié)構(gòu)的改變，以及對神經(jīng)活性及基因表達下降[4]。最近的研究也指出DNA甲基化的發(fā)生和環(huán)境、生活方式因素（激素狀態(tài)，飲食，壓力和運動）都有關(guān)，與衰老期間認知功能變異之間存在的密切的聯(lián)系[5]。問題是DNA甲基化是否隨年齡而變化？實驗指出，衰老的腦組織中觀察到CpG甲基化的增加[6]。這說明，衰老是導致腦組織甲基化水平升高的主要原因。衰老的腦組織的甲基化的升高與大腦相關(guān)功能異常存在聯(lián)系，實驗指出甲基化的減少與沉默在果蠅衰老過程中神經(jīng)元功能下降和記憶障礙有關(guān)[7]。推測甲基化與突觸基因表達的減少與腦衰老后相關(guān)認知受損有關(guān)。實驗指出，通過降低大腦BDNF基因的甲基化，并增加海馬CA1區(qū)蛋白表達后可有效的調(diào)節(jié)記憶相關(guān)基因水平的表達，改善腦認知功能[8]。實驗指出到神經(jīng)元細胞和突觸相關(guān)基因的甲基化水平隨著年齡增加而增加[9]。這提示，衰老后的有機體高甲基化是導致大腦相關(guān)認知功能密切相關(guān)，調(diào)節(jié)機體甲基化可改善機體的相關(guān)認知功能。綜上所述，機體甲基化過程與機體的衰老、大腦的認知功能下降是密切相關(guān)的，有機體的高甲基化是導致下游因子表達異常的主要因素，而甲基化水平和有機體年齡變化密切相關(guān)，是大腦認知功能下降的主要機制之一。

三、基因甲基化對認知功能的影響研究進展

實驗指出有機體甲基化增加與認知障礙相關(guān)的突觸基因表達下降有關(guān)。而大腦中甲基化狀態(tài)與年齡或或者年齡相關(guān)的認知衰退有關(guān)[10]。實驗證明，大鼠衰老后，突觸素分泌減少，以及突觸相關(guān)的蛋白表達減少導致的大腦相關(guān)認知功能下降與突觸基因的高甲基化密切相關(guān)。在對小鼠訓練之后，其海馬突觸基因的低甲基化，相關(guān)的認知能力得到改善[11]。綜上所述，機體甲基化是影響大腦認知功能的重要分子機制之一。

但是，DNA甲基化是否抑制轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄減少是否會增加DNA對甲基化變化的敏感性的機制尚不清楚?，F(xiàn)有的研究指出，衰老過程中的DNA甲基化可能與衰老后相關(guān)通道的轉(zhuǎn)錄水平有關(guān)。相反，由于衰老的突觸受體功能受損，突觸可塑性轉(zhuǎn)錄因子CREB的激活減少，可能使DNA出現(xiàn)高甲基化，但是，激活受體活性可以調(diào)節(jié)DNA甲基化[8]。這提示，機體增加的甲基化水平會影響先關(guān)因子的轉(zhuǎn)錄水平。實驗指出，在年輕和中年女性的大腦中，雌二醇可以誘導大量保護和維持大腦的基因的轉(zhuǎn)錄，而啟動雌二醇反應性轉(zhuǎn)錄的能力會隨著年齡的增長而下降[12]。這提示衰老是腦認知功能下降的主要因數(shù)，而衰老后相關(guān)基因的活性的異常是與機體甲基化的水平密切相關(guān)。

四、小結(jié)

（一）衰老后相關(guān)基因的活性的異常是導致有機體甲基化的主要因素之一。

（二）機體甲基化與衰老是密切相關(guān)的，而機體高甲基化是導致下游因子表達異常的主要因素，是導致大腦認知功能下降的主要機制之一。

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