內(nèi)鏡處理聯(lián)合不同使用時(shí)程奧曲肽治療食管胃底靜脈曲張破裂出血的效果-成本分析

林秋滿 王桂良 邱萍 徐林芳 韓明 文萍 龔敏 李興 文劍波

[摘要] 目的 探討內(nèi)鏡處理聯(lián)合不同使用時(shí)程奧曲肽治療食管胃底靜脈曲張破裂出血的經(jīng)濟(jì)學(xué)效果。 方法 選擇我院2008年1月～2019年1月169例食管胃底靜脈曲張破裂出血患者經(jīng)內(nèi)鏡處理后根據(jù)奧曲肽使用天數(shù)分成三組： 奧曲肽3 d組、奧曲肽5 d組和奧曲肽7 d組;分析三組的平均止血時(shí)間、止血效果，7 d內(nèi)、8～14 d和15～42 d內(nèi)再出血率、總止血率、成本、成本-效果比、并發(fā)癥和副反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 內(nèi)鏡處理聯(lián)用奧曲肽3 d組、5 d組和7 d組平均止血時(shí)間和止血效果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），7 d內(nèi)再出血率分別為6.6%、5.4%和5.5%，三組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;8～14 d內(nèi)再出血率分別為6.6%、5.4%和5.5%，三組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;三組15～42 d內(nèi)再出血率內(nèi)分別為8.3%、7.2%和5.5%，三組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;三組總止血率分別為78.3%、81.8%和83.3%，三組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;三組的成本及成本效果比比較，奧曲肽3 d組的成本及成本效果比均為最低;三組的并發(fā)癥及副反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 針對(duì)食管胃底靜脈曲張破裂出血的患者，內(nèi)鏡處理后，聯(lián)合奧曲肽3 d能以最低成本達(dá)到有效目標(biāo)，不必延長使用時(shí)間。

[關(guān)鍵詞] 內(nèi)鏡處理;食管胃底靜脈曲張;奧曲肽;出血

[中圖分類號(hào)] R975.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）18-0015-05

[Abstract] Objective To investigate the economic effects of endoscopic treatment combined with different time course of octreotide in the treatment of esophagogastric variceal bleeding. Methods From January 2008 to January 2019， 169 patients with esophagogastric variceal bleeding who were treated with endoscopic treatment in our hospital were selected and divided into 3 groups according to the number of days of octreotide use： octreotide 3-day group， octreotide 5-day group and octreotide 7-day group; the average hemostasis time， hemostatic effect， rebleeding rate within 7 days， 8-14 days and 15-42 days， total hemostatic rate， cost， cost-effect ratio， incidence rate of complications and side effects were analyzed in the three groups. Results There was no statistically significant difference in mean hemostasis time and hemostatic effect between endoscopic treatment combined ith octreotide 3-day group， 5-day group and 7-day group（P>0.05）. The rebleeding rate within 7 days was 6.6%， 5.4%， and 5.5%， respectively. There was no statistically significant difference between the three groups（P>0.05）; the rebleeding rates within 8-14 days were 6.6%， 5.4%， and 5.5%， respectively. There was no statistically significant difference between the three groups（P>0.05）; the rebleeding rate within 15-42 days was 8.3%，7.2%，and 5.5% respectively. There was no statistically significant difference between the three groups（P>0.05）; the total hemostasis rate in the three groups was 78.3%， 81.8% and 83.3%， respectively. There was no statistically significant difference between the three groups（P>0.05）; the cost and cost-effect ratio were compared between the three groups，and the cost and cost-effect ratio of the octreotide 3-day group were the lowest; there were no statistically significant differences in the incidence rate of complications and side effects between the three groups（P>0.05）. Conclusion For the patients with esophagogastric variceal bleeding， endoscopic treatment combined with octreotide can achieve the effective goal at the lowest cost within 3 days without prolonging the use time.

[Key words] Endoscopic treatment; Esophagogastric variceal bleeding; Octreotide; Bleeding

肝硬化是一種慢性彌漫性肝病，食管胃底靜脈曲張破裂出血是其常見并發(fā)癥，常見于肝硬化失代償期。常因肝臟功能儲(chǔ)備下降、肝靜脈壓梯度增大而出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張。隨著曲張靜脈靜壓逐漸增大，管壁逐漸變薄，最終可致破裂出血。內(nèi)鏡下套扎術(shù)和組織膠注射是治療胃底食管靜脈曲張破裂出血的關(guān)鍵措施。內(nèi)鏡下食管胃底靜脈曲張?zhí)自g(shù)（endoscopic gastroesophageal varix ligation，EVL）通過對(duì)曲張靜脈進(jìn)行膠圈套扎，機(jī)械阻斷從而控制出血，成為食管胃底靜脈曲張破裂出血的首選方法[1]。組織膠在靜脈內(nèi)形成栓子，從而封堵血流，但內(nèi)鏡治療不能降低肝硬化患者門靜脈壓力，改善相應(yīng)臟器的血流量，故單用此法易發(fā)生再出血。為了鞏固治療，常在內(nèi)鏡治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用降門脈壓力藥物，奧曲肽是一種常用的降門脈壓力藥物[2-4]，且可選擇性地對(duì)內(nèi)臟血管起收縮作用，從而使食管-胃底曲張靜脈的血流量減少，且對(duì)胰島素、生長抑素、胰高血糖素具有較強(qiáng)的抑制作用[5]。內(nèi)鏡處理后聯(lián)用奧曲肽可以提高療效，改善患者癥狀[6-7]，但奧曲肽的使用時(shí)間不確定，如果時(shí)間太短，再出血風(fēng)險(xiǎn)較大，如果時(shí)間太長，會(huì)導(dǎo)致藥物的副作用增加和患者的費(fèi)用增加。本文比較了內(nèi)鏡處理食管胃底靜脈曲張破裂出血后奧曲肽治療3 d、5 d和7 d的療效，為合理用藥提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2008年1月～2019年1月食管胃底靜脈曲張破裂出血住院患者169例，平均年齡（46.8±16.6）歲，均經(jīng)腹部CT、胃鏡證實(shí)為食管胃底靜脈曲張，其中肝炎后肝硬化71例，酒精性肝硬化62例，膽汁淤積性肝硬化36例。按照隨機(jī)表法將患者隨機(jī)分成三組：奧曲肽3 d（n=60）、奧曲肽5 d（n=55）、奧曲肽7 d（n=54）。三組患者的年齡、性別、肝功能狀態(tài)（Child-Pugh分級(jí)）、食管靜脈曲張/食管胃底靜脈曲張/胃底靜脈曲張的比例和出血量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 內(nèi)鏡下套扎? 患者術(shù)前禁食4～6 h，采用日本OlympusGIFQ260胃鏡，美國Wilson-Cook公司的MBL-6-F型六環(huán)內(nèi)鏡處理器?；颊呷∽髠?cè)臥位，常規(guī)插入胃鏡確定套扎部位，觀察食管胃底靜脈曲張程度、范圍、血栓、出血點(diǎn)并排除消化性潰瘍以及門靜脈高壓性胃病出血等。退鏡后安置連環(huán)內(nèi)鏡處理器，從食管齒狀線上方逐步螺旋形內(nèi)鏡處理。首選曲張靜脈紅色征、白色血栓或出血點(diǎn)遠(yuǎn)端開始套扎。每條曲張靜脈的相鄰內(nèi)鏡處理點(diǎn)距離為1.5～2.0 cm，根據(jù)食管胃底靜脈曲張程度，每根靜脈內(nèi)鏡處理1～2點(diǎn)，每個(gè)患者共套扎4～12點(diǎn)。

1.2.2 組織膠注射? 采用日本Olympus GIFQ260胃鏡，根據(jù)胃底靜脈曲張的程度選擇注射1～3點(diǎn)。組織膠注射劑量根據(jù)靜脈曲張直徑?jīng)Q定，1 cm直徑曲張靜脈選擇1 mL組織膠，每增加1 cm直徑增加0.5～1.0 mL組織膠劑量。選擇好靜脈注射點(diǎn)，注射針內(nèi)預(yù)充50%高滲葡萄糖（中國大冢制藥公司）2 mL，將注射針刺入曲張的靜脈內(nèi)注射，然后迅速注入組織膠（α-氰基丙烯酸正丁酯康派特醫(yī)用膠，北京瞬康醫(yī)用膠有限公司）1.0～4.0 mL，最后再次注入高滲葡萄糖2 mL，將注射針管內(nèi)的組織膠全部注入，將針尖退回針鞘后，以針鞘前端壓迫注射點(diǎn)5 s，判斷靜脈是否變硬，若沒有變硬或拔針后發(fā)生再出血，給予第二次注射。

1.2.3 基本治療? 內(nèi)鏡治療前后均給予補(bǔ)液、質(zhì)子泵抑制劑、抗生素預(yù)防感染以及支持治療。奧曲肽的應(yīng)用：奧曲肽（上海第一生化藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H2010 3209，0.1 mg/支）25 μg/h持續(xù)靜脈泵入，分別給予持續(xù)3 d、5 d、7 d注射。三組的住院天數(shù)均統(tǒng)一為14 d。

1.3 療效和再出血判斷標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)治療后臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血壓、脈搏、腸鳴音正常;大便由黑色轉(zhuǎn)為黃色，隱血轉(zhuǎn)為陰性;胃管引出液無血并變清;胃鏡證實(shí)出血已止，符合上述1項(xiàng)則判為止血。療效：顯效為用藥后24 h內(nèi)出血停止;有效為用藥后24～72 h內(nèi)出血停止;無效為用藥后72 h仍有出血。再出血判斷標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)鏡治療后患者出現(xiàn)嘔血，黑便等癥狀，血常規(guī)檢查見血紅蛋白降低，內(nèi)鏡檢查見曲張靜脈活動(dòng)性出血或曲張靜脈上有紅色征，排除胃與十二指腸的其他損傷（首次治療后至靜脈曲張消除前發(fā)生再出血為近期再出血）;在患者住院期間，觀察7 d內(nèi)、8～14 d內(nèi)再出血發(fā)生率。在患者出院后，繼續(xù)電話隨訪，計(jì)算15～42 d內(nèi)再出血發(fā)生率[8]。

1.4 成本及成本-效果比

藥費(fèi)按我院2008年藥品零售價(jià)計(jì)算，奧曲肽價(jià)格為44元/0.1 mg。住院成本計(jì)算方法，成本=診療費(fèi)+材料費(fèi)+藥費(fèi)+護(hù)理費(fèi)檢查+床位費(fèi)。按總止血率計(jì)算成本效果比。

1.5 安全性分析

觀察內(nèi)鏡處理+奧曲肽3 d、5 d和7 d組副反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD和SNK法;計(jì)數(shù)資料以百分率表示，多組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料使用非參數(shù)檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

奧曲肽3 d組、5 d組和7 d組的平均止血時(shí)間分別為（23.75±2.02）h、（23.00±3.62）h和（23.19±2.00）h，三組間及組間兩兩比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;內(nèi)鏡處理+奧曲肽3 d組顯效率、有效率和無效率分別為70.0%、23.3%和6.7%，內(nèi)鏡處理+奧曲肽5 d組顯效率、有效率和無效率分別為70.9%、23.6%和5.5%，內(nèi)鏡處理+奧曲肽7 d組顯效率、有效率和無效率分別為74.1%、20.4%和5.5%，經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)三組間及組間兩兩比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.2 三組再出血率比較

內(nèi)鏡處理+奧曲肽3 d組、5 d組和7 d組在7 d內(nèi)的再出血率分別為6.6%、5.4%和5.5%，三組間及組間兩兩比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;三組8～14 d內(nèi)的再出血率分別為6.6%、5.4%和5.5%，三組間及組間兩兩比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;三組15～42 d內(nèi)的再出血率分別為8.3%、7.2%和5.5%，三組間及組間兩兩比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;三組總止血率分別為78.3%、81.8%和83.3%，三組間及組間兩兩比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.3 成本、成本-效果分析

患者住院時(shí)間統(tǒng)一為14 d，除奧曲肽外的其他藥的費(fèi)用、治療費(fèi)、床位費(fèi)、檢查費(fèi)和護(hù)理費(fèi)均相同，因此三組費(fèi)用差別取決于奧曲肽使用時(shí)間，奧曲肽1 d需6支，內(nèi)鏡處理+奧曲肽3 d組住院成本為8800元，內(nèi)鏡處理+奧曲肽5 d組住院成本為8800元+44×6×2元=9328元。內(nèi)鏡處理+奧曲肽7 d組住院成本為9328元+44×6×2元=9856元，結(jié)果顯示奧曲肽3 d組費(fèi)用最低;按總止血率技術(shù)成本效果比，內(nèi)鏡處理+奧曲肽3 d組、5 d組和7 d組成本效果比分別為112.4、114.0和118.3，結(jié)果顯示內(nèi)鏡處理+奧曲肽3 d組成本效果比最低。見表4。

2.4 三組并發(fā)癥及副反應(yīng)發(fā)生率比較

內(nèi)鏡處理的主要并發(fā)癥有窒息、橡皮圈脫落或勒割出血、食管潰瘍、胸痛、惡心、嘔吐以及吞咽梗阻感等，奧曲肽不良反應(yīng)主要有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹部痙攣疼痛等。內(nèi)鏡處理+奧曲肽3 d組、5 d組和7 d組的并發(fā)癥發(fā)生率分別為5.0%、3.6%和3.7%，三組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;三組的副反應(yīng)發(fā)生率分別為6.6%、7.2%和9.2%，三組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

肝硬化是各種病因作用下，肝細(xì)胞變性壞死、再生，同時(shí)纖維組織增生，導(dǎo)致肝纖維化和再生結(jié)節(jié)形成，壓迫肝竇和肝靜脈令門靜脈阻力增大。食管和胃底靜脈是門靜脈與腔靜脈的主要交通支，其曲張破裂出血是肝硬化的主要并發(fā)癥[9]。內(nèi)鏡處理是治療食管胃底靜脈曲張破裂出血的首選方法，其治療原理是橡皮圈結(jié)扎曲張靜脈，導(dǎo)致靜脈閉塞、血栓形成、黏膜壞死，橡皮圈在幾天后自動(dòng)脫落，留下的淺潰瘍愈合后形成瘢痕，人體組織膠化學(xué)名為α-氰基丙烯酸正丁酯，是一種生物相容性較好的水樣固化物，在血液中陰離子的影響下，接觸血液后可立刻激發(fā)身體出現(xiàn)抗體介導(dǎo)的不相容反應(yīng)，迅速從液態(tài)變?yōu)楣虘B(tài)，在靜脈內(nèi)形成栓子，可有效閉塞血管，凝固成膜并且與傷口緊密鑲嵌，從而封堵血流，起到止血作用[10]。奧曲肽是一種降門脈壓力，生物效應(yīng)和生長抑素類似。奧曲肽是由人工合成的一種八肽環(huán)狀化合物，能抑制胃腸運(yùn)動(dòng)，減緩內(nèi)臟血流量，降低門靜脈壓，達(dá)到止血效果[11]。

國內(nèi)外學(xué)者對(duì)內(nèi)鏡處理聯(lián)用奧曲肽治療食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效做了較多研究。1995年，Sung JJ等[12]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡處理聯(lián)用奧曲肽可以降低食管胃底靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)。2015年Rengasamy S等[13]證實(shí)早期應(yīng)用奧曲肽聯(lián)合內(nèi)鏡治療食管胃底靜脈曲張破裂出血有效，內(nèi)鏡治療后輸注奧曲肽2 d與輸注5 d預(yù)防早期再出血效果相同。2017年，高淑娟等[14]證實(shí)奧曲肽聯(lián)合內(nèi)鏡下食管胃底靜脈曲張?zhí)自g(shù)治療肝硬化出血患者，可縮短患者止血時(shí)間，降低再出血率。2018年Monreal-Robles R等[15]發(fā)現(xiàn)，接受輸血或嚴(yán)重肝功能異常的食管胃底靜脈曲張破裂出血患者，奧曲肽治療有效，是預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立因素。綜合近年國內(nèi)外學(xué)者研究結(jié)論分析，內(nèi)鏡處理后聯(lián)合奧曲肽治療效果優(yōu)于單獨(dú)內(nèi)鏡處理或單獨(dú)奧曲肽治療，因此在本研究中所有患者均給予內(nèi)鏡處理聯(lián)用奧曲肽治療。對(duì)于使用奧曲肽的合理時(shí)間，目前學(xué)術(shù)界尚不能統(tǒng)一意見[16-18]。一般認(rèn)為奧曲肽使用時(shí)間至少2～5 d，有學(xué)者使用7 d甚至更長時(shí)間，使用更長時(shí)間是否會(huì)進(jìn)一步降低再出血率和增加副作用，尚無學(xué)者做系統(tǒng)研究[19-20]。

為了探討內(nèi)鏡處理聯(lián)合奧曲肽不同時(shí)程對(duì)食管胃底靜脈曲張破裂出血的效果，本研究將內(nèi)鏡處理后聯(lián)用奧曲肽患者分為奧曲肽3 d組、5 d組和7 d組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)奧曲肽3 d組、5 d組和7 d組的組間平均止血時(shí)間和止血效果、7 d內(nèi)再出血率、8～14 d內(nèi)再出血率、15～42 d內(nèi)再出血率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;三組總止血率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明食管胃底靜脈曲張破裂出血經(jīng)內(nèi)鏡處理后奧曲肽3 d組在預(yù)防近期及其遠(yuǎn)期再出血效果與奧曲肽5 d組和奧曲肽7 d組相同。奧曲肽3 d組、5 d組和7 d組成本比較，奧曲肽3 d組成本最低。成本效果比能反映單位成本所取得的療效，成本效果比越高，說明成本高而取得的效果低，成本效果比越低，說明成本低而取得的效果高，奧曲肽3 d組、5 d組和7 d組成本效果比比較，奧曲肽3 d組成本效果比最低，說明奧曲肽3 d組每單位療效所需要的成本最低，即奧曲肽3 d組能以最低成本取得最佳效果。三組的并發(fā)癥和副反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明與奧曲肽3 d組相比，奧曲肽5 d組和奧曲肽7 d組未能降低并發(fā)癥發(fā)生率，也未增加藥物的副反應(yīng)。

本研究?jī)H以內(nèi)鏡處理聯(lián)合奧曲肽3～7 d為基礎(chǔ)，未研究更短時(shí)間，也未研究更長時(shí)間，而且樣本量相對(duì)較少，后續(xù)工作尚需進(jìn)一步加大樣本量以證實(shí)本研究的可靠性。

綜上所述，對(duì)于食管胃底靜脈曲張破裂出血的患者而言，內(nèi)鏡處理后，使用奧曲肽3 d能以最低成本達(dá)到有效療程，不必使用更長時(shí)間。

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（收稿日期：2018-11-09）