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    室管膜下區(qū)受侵對腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的影響*

    2019-09-02 09:29:52彭世義李艷萍涂子為李國慶
    中國腫瘤臨床 2019年12期
    關(guān)鍵詞:側(cè)腦室膠質(zhì)瘤干細(xì)胞

    彭世義 李艷萍 涂子為 李國慶

    膠質(zhì)瘤是常見的顱內(nèi)原發(fā)腫瘤,手術(shù)治療是重要的治療手段,手術(shù)切除程度是影響患者生存的主要原因[1-2]。瘤床復(fù)發(fā)是主要的失敗模式,但有部分患者,即便是低級別腦膠質(zhì)瘤,也可能較早出現(xiàn)顱內(nèi)播散,原因可能與腫瘤干細(xì)胞遷徙有關(guān)[3]。位于側(cè)腦室壁外5 mm 范圍內(nèi)的室管膜下區(qū)(subventricular zone,SVZ)及海馬齒狀回顆粒下層(SGZ)是成人腦內(nèi)兩大干細(xì)胞池。有報(bào)道[4-5]膠質(zhì)瘤干細(xì)胞與神經(jīng)干細(xì)胞有相似的分子通路、PTEN 抑癌基因的失活以及相同的基因表型,因此神經(jīng)干細(xì)胞被認(rèn)為是膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的重要來源。有小樣本的文獻(xiàn)報(bào)道[2,6-7]SVZ 受累是影響總生存及無進(jìn)展生存的不良預(yù)后因素,也有研究[8]認(rèn)為SVZ 受累不是膠質(zhì)瘤的預(yù)后影響因素。本研究回顧性分析江西省腫瘤醫(yī)院175 例膠質(zhì)瘤患者,根據(jù)術(shù)前MRI 檢查SVZ 是否受侵分為受侵組(SVZ+)和未受侵組(SVZ-),探討SVZ 受侵對腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后影響,為合理治療提供依據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 一般資料

    通過病案檢索收集江西省腫瘤醫(yī)院2010年1月至2015年7月收治的膠質(zhì)瘤患者共202 例,其中27例手術(shù)后未復(fù)查,2 例未手術(shù),無多次手術(shù)患者,3 例術(shù)前影像資料不全,因此共175例資料完整的患者納入分析。病案信息包括年齡、性別、術(shù)前病灶部位、大小、水腫程度、術(shù)后病理、術(shù)后是否放療、放療與手術(shù)間隔時(shí)間、放療劑量、是否化療。根據(jù)術(shù)前MRI中腫塊與SVZ 關(guān)系(SGZ 與SVZ 顳角鄰近,故未單獨(dú)列出SGZ 是否受侵),如增強(qiáng)病灶(高級別膠質(zhì)瘤)或T2 FLAIR異常區(qū)(低級別腦膠質(zhì)瘤)與側(cè)腦室壁最短距離<5 mm 為SVZ(+),反之為SVZ(-)(圖1,2)。根據(jù)患者術(shù)后第1 次MRI(因?yàn)橘Y料較早,多數(shù)患者未在術(shù)后72 h 行MRI 檢查)與術(shù)前MRI 比較確定手術(shù)切除程度,無殘存病灶為手術(shù)全切,有任何殘存病灶為部分切除,活檢特指立體定向活檢。

    1.2 方法

    所有患者均經(jīng)手術(shù)治療,并取得病理證實(shí)。術(shù)后放療采用CT與MRI融合勾畫靶區(qū)。對于低級別膠質(zhì)瘤,采用腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)[9],腫瘤區(qū)(gross tumor volume,GTV)為術(shù)腔及MRI FLAIR 異常區(qū),亞臨床區(qū)(clinical tumor volume,CTV)為GTV外擴(kuò)1.0~2.0 cm 并做適當(dāng)修正(如骨、大腦鐮等自然屏障),計(jì)劃靶區(qū)(plan tumor volume,PTV)為CTV 外擴(kuò)0.3 cm,給予54 Gy/27 次。對于高級別膠質(zhì)瘤,采用MD Anderson 癌癥中心勾畫標(biāo)準(zhǔn)[10],GTV 為MRI T1 增強(qiáng)灶及術(shù)腔,CTV1 為GTV 外擴(kuò)0.5 cm,CTV2 為GTV 外擴(kuò)2.0 cm 并做適當(dāng)修正(如骨、大腦鐮等自然屏障),PTV1、PTV2分別在CTV1、CTV2外擴(kuò)0.3 cm,PTV1給予60~66 Gy/28~30次;PTV2給予50 Gy/28次,采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)。

    同期化療為替莫唑胺75 mg/(m2·d),自放療開始至放療結(jié)束;輔助化療為替莫唑胺150~200 mg/(m2·d),連續(xù)5 d,每4周1次。

    1.3 生存時(shí)間及復(fù)發(fā)的定義

    放療結(jié)束及以后每2~3 個(gè)月復(fù)查MRI 檢查,療效評估采用RANO 標(biāo)準(zhǔn)[11]。總生存時(shí)間為確診之日至末次隨訪時(shí)間或死亡時(shí)間;無進(jìn)展生存時(shí)間為確診之日至末次隨訪時(shí)間或首次復(fù)發(fā)時(shí)間或死亡時(shí)間。腫瘤復(fù)發(fā)定義為動(dòng)態(tài)影像學(xué)檢查出現(xiàn)新發(fā)病灶,或原病灶進(jìn)展;復(fù)發(fā)灶中心與原發(fā)病灶之間距離在2.0 cm以內(nèi)為瘤床復(fù)發(fā),超過2.0 cm為遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,采用Kaplan-Meier法計(jì)算本組患者總體生存率和無進(jìn)展生存率,采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素預(yù)后分析,采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析,復(fù)發(fā)模式與SVZ受累的相關(guān)性采用χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    圖1 SVZ受侵

    圖2 SVZ未受侵

    2 結(jié)果

    2.1 SVZ(+/-)兩組患者臨床特征及生存情況

    75例患者在初診時(shí)出現(xiàn)SVZ受侵。SVZ(+)組患者的手術(shù)全切率低(P<0.001),病灶更大(P<0.001),Ⅳ級患者更多(P=0.018);而在年齡、性別、病灶數(shù)目、水腫程度、是否放療及化療方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。替莫唑胺輔助化療超過6 個(gè)周期5 例,其中SVZ(+)組4 例。全組中位隨訪時(shí)間63 個(gè)月,死亡82例,其中SVZ(+)組47例,5年總生存率(overall survival,OS)及無進(jìn)展生存率(progression-free survival,PFS)分別為42.2%、37.5%;SVZ(+)組5年OS 及PFS分別為20.9%、15.3%,SVZ(-)組為57.1%、44.1%(P<0.001,P=0.002),生存曲線見圖3,4。

    單因素分析顯示年齡(P=0.035)、是否單發(fā)(P<0.001)、SVZ 受侵(P<0.001)、水腫程度(P=0.008)、病理分級(P<0.001)、是否全切(P<0.001)、是否化療(P=0.001)是影響OS 的預(yù)后因素。而是否單發(fā)(P=0.002)、SVZ 受侵(P=0.002)、水腫程度(P=0.030)、病理分級(P<0.001)、是否全切(P<0.001)是影響PFS的預(yù)后因素。多因素分析顯示水腫程度、病理分級、是否全切是影響OS及PFS的預(yù)后因素(表2,3)。

    表1 175例膠質(zhì)瘤患者臨床特征 n(%)

    2.2 復(fù)發(fā)情況

    全組共89 例出現(xiàn)復(fù)發(fā),單純瘤床區(qū)復(fù)發(fā)66 例,單純遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)19例,4例同時(shí)存在瘤床區(qū)及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)(圖5~7),總復(fù)發(fā)率為50.9%;其中SVZ(+)組總復(fù)發(fā)率為62.7%,SVZ(-)組為42.0%(P=0.007);SVZ(+)組遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率為21.3%,而SVZ(-)組為7.0%(P=0.004)(表4,5)。

    圖3 全組患者的OS和PFS曲線比較

    圖4 SVZ(+/-)兩組患者的OS和PFS曲線比較

    表2 影響OS、PFS的單因素分析

    表3 影響OS、PFS的多因素分析

    圖5 瘤床區(qū)復(fù)發(fā)

    圖6 遠(yuǎn)處播散(第四腦室)

    圖7 瘤床復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處播散

    表4 兩組患者是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)的比較 n(%)

    表5 兩組患者復(fù)發(fā)部位的比較 n(%)

    3 討論

    本研究單因素分析顯示SVZ 受侵是影響膠質(zhì)瘤OS 和PFS 的不良預(yù)后因素,75 例SVZ(+)患者的5年OS及PFS分別為20.9%和15.3%,而SVZ(-)組分別為57.1%和44.1%(P<0.001,P=0.002)。原因可能與SVZ受侵患者的病灶通常位置更深,手術(shù)難以切除干凈,且發(fā)生在SVZ 區(qū)腫瘤與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤關(guān)系更為密切有關(guān)。本研究顯示SVZ(+)組的手術(shù)全切率明顯低于SVZ(-)組。且多因素分析顯示,手術(shù)是否全切、病理分級是影響OS 及PFS 的獨(dú)立預(yù)后因素。Liu 等[12]報(bào)道143例低級別膠質(zhì)瘤,其中115例SVZ受侵,全切率僅28.0%(P<0.001)。有報(bào)道[6,12-15]更高的病理分級、大病灶以及多灶是影響膠質(zhì)瘤預(yù)后的不良因素。本研究同樣發(fā)現(xiàn)在SVZ(+)組存在更多的高級別膠質(zhì)瘤患者以及病灶最大徑≥5.0 cm 的患者(P=0.018,P<0.001),初診時(shí)多灶也更常見(P=0.055)。

    Ho等[16]報(bào)道92例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,術(shù)后接受替莫唑胺同期放化療及輔助化療,腦室周腫瘤的中位OS、PFS 分別為17.5 個(gè)月和5.7 個(gè)月,而非腦室周腫瘤達(dá)23.3個(gè)月和8.9個(gè)月(P=0.005)。Liang 等[17]也報(bào)道了類似結(jié)果,中位隨訪60.2個(gè)月,36例SVZ受侵患者中位OS 為18.6 個(gè)月,未受侵患者為26.4 個(gè)月(P=0.005),包括年齡、KPS 評分、切除程度、腫瘤大小、SVZ是否受侵在內(nèi)進(jìn)行多因素分析,SVZ受侵仍然是影響OS 的不良預(yù)后因素。對于低級別膠質(zhì)瘤,Liu等[12]結(jié)果同樣顯示SVZ未受侵患者的OS優(yōu)于受侵患者(P=0.027)。

    有研究[4-5]認(rèn)為膠質(zhì)瘤干細(xì)胞起源于神經(jīng)干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞具有自我更新、無限繁殖、多向分化、遷移以及對放化療抗拒的特性,這也是腫瘤發(fā)生復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的主要原因[3,18-19]。本組共89 例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā),SVZ 受侵組總的復(fù)發(fā)率62.7%,而未受侵組為42.0%(P=0.007),遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別為(21.3%vs.7.0%,P=0.004)。原因一可能與SVZ區(qū)富含更多的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞,對術(shù)后放化療抗拒,以及腫瘤干細(xì)胞沿血管周間隙遷移至遠(yuǎn)處,并形成轉(zhuǎn)移灶[20]。Lim等[14]根據(jù)膠質(zhì)瘤病灶與SVZ和大腦皮層之間關(guān)系,將腫瘤分為4 型:Ⅰ型為腫瘤累及SVZ 和皮層,Ⅱ型為腫瘤累及SVZ,未累及皮層,Ⅲ型為腫瘤未累及SVZ,但累及皮層,Ⅳ型為腫瘤未累及SVZ 和皮層;發(fā)現(xiàn)SVZ 受侵患者的復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率均更高。另一原因可能與手術(shù)中打通側(cè)腦室,殘留的腫瘤細(xì)胞脫落進(jìn)入腦脊液,并隨腦脊液循環(huán)播散至遠(yuǎn)處。Roelz 等[21]報(bào)道239 例高級別膠質(zhì)瘤患者,137 例患者術(shù)中打通側(cè)腦室,25 例患者出現(xiàn)軟腦膜播散,而102 例未打通側(cè)腦室的患者,僅2 例出現(xiàn)軟腦膜播散,認(rèn)為手術(shù)侵入側(cè)腦室增加了軟腦膜播散風(fēng)險(xiǎn)。

    有報(bào)道[14-15,22-24]針對SVZ區(qū)給予合適的放療劑量可改善OS 及PFS。Mathew 等[25]認(rèn)為同側(cè)接受大于56 Gy 的劑量未改善OS 及PFS。Adeberg 等[22]研究中,同側(cè)SVZ接受超過40 Gy能明顯改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的PFS(P=0.013)。但也有研究證實(shí)SVZ 區(qū)劑量與PFS 之間無關(guān)[26]。目前正在進(jìn)行的兩項(xiàng)臨床研究(NCT02177578 和NCT02039778)有望回答是否給予SVZ區(qū)照射能帶來生存獲益。

    本研究也存在一些缺陷:1)SVZ組的手術(shù)全切率更低以及包含更多的Ⅳ級患者,而手術(shù)切除程度、病理分級均是影響OS、PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。2)本文為回顧性研究且未開展分子檢測,僅少數(shù)患者進(jìn)行MGMT啟動(dòng)子甲基化、IDH1/2、1p19q雜合性缺失的檢測,所以在分析時(shí)未就此方面進(jìn)行比較。3)腫瘤的復(fù)發(fā)主要依靠影像檢查的判斷,而非病理檢查。但是,在本組患者中仍觀察到在單因素分析中SVZ受侵是影響膠質(zhì)瘤OS、PFS的不良預(yù)后因素,SVZ受侵增加總的復(fù)發(fā)概率和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)概率。然而,是否將SVZ區(qū)作為放療靶區(qū)仍需進(jìn)一步研究。

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