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    甲磺酸阿帕替尼治療二線化療失敗上皮性卵巢癌的療效分析

    2019-09-02 09:29:54孫璐劉翔宇于虎王珂劉文欣
    中國(guó)腫瘤臨床 2019年12期
    關(guān)鍵詞:阿帕替尼甲磺酸阿帕

    孫璐 劉翔宇 于虎 王珂 劉文欣

    卵巢癌(ovarian cancer,OC)是全球女性癌癥死亡的第五大常見(jiàn)原因,對(duì)全球女性健康構(gòu)成嚴(yán)重危害,卵巢癌患者的預(yù)期5年生存率僅為30%。卵巢癌中最常見(jiàn)的類型是上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC),美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南(2018年)指出EOC目前標(biāo)準(zhǔn)一線治療是減瘤術(shù)后行鉑類藥物聯(lián)合紫杉醇或多西紫杉醇化療方案,雖絕大多數(shù)患者臨床上有改善,但仍有超過(guò)60%EOC患者2年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[1]。復(fù)發(fā)導(dǎo)致僅不到30%患者對(duì)二線化療有效,而約75%EOC 患者因無(wú)二線以上的有效標(biāo)準(zhǔn)化療方案而死亡。因此,對(duì)于復(fù)發(fā)性EOC患者亟需更為有效且不良反應(yīng)更輕的治療方法。

    血管生成對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor receptor,VEGF)或VEGF 受體(VEGF receptor,VEGFR)-2信號(hào)通路在腫瘤血管生成和生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用,已成為婦科腫瘤靶向治療研究的熱點(diǎn)[2]。通過(guò)對(duì)VEGFR-2 高度選擇性抑制,其受體酪氨酸激酶不能被激活,從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移,抑制腫瘤生長(zhǎng)。甲磺酸阿帕替尼是一種新型口服小分子抗血管生成藥物,可選擇性地抑制VEGFR-2,并可輕度抑制c-Kit和c-Src酪氨酸激酶[3]。Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示,甲磺酸阿帕替尼在胃癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和肝細(xì)胞癌中均取得可靠療效,且相對(duì)安全[4],而對(duì)晚期EOC治療的多病例報(bào)道尚少[5-6]。本研究旨在進(jìn)一步確認(rèn)甲磺酸阿帕替尼對(duì)于二線化療失敗的EOC患者的有效性與安全性。

    1 材料與方法

    1.1 病例資料

    收集2017年9月至2018年11月46 例天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院二線化療失敗的晚期EOC患者的臨床資料,年齡為43~84歲,中位年齡為55歲,所有患者均行2 次及2 次以上的化療。治療前血常規(guī)檢查血紅蛋白(HGB)≥90 g/L,血小板計(jì)數(shù)(PLT)≥80×109/L,心肝腎功能均正常,體力狀況ECOG 評(píng)分為0~2分,自愿服藥,簽署知情同意書(shū),依從性好,配合隨訪。

    1.2 方法

    1.2.1 治療方法 連續(xù)服用甲磺酸阿帕替尼的單藥治療或聯(lián)合化療,28 天為1 個(gè)周期,至少服用1 個(gè)周期?;颊叻眉谆撬岚⑴撂婺岬钠鹗紕┝繛?50 mg、口服、1次/日,1 周左右視患者服藥反應(yīng)情況調(diào)整劑量至500 mg、口服、1 次/日,期間若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(3級(jí)及以上),則調(diào)整劑量為250 mg、口服、1次/日。

    1.2.2 評(píng)估 甲磺酸阿帕替尼治療前2 周內(nèi)應(yīng)對(duì)患者行相關(guān)檢查以作為治療前的基礎(chǔ)水平,包括ECOG評(píng)分、體格檢查、增強(qiáng)CT可測(cè)量的病灶大小作為療效評(píng)價(jià)的基線水平、血清評(píng)價(jià)指標(biāo)CA125、血常規(guī)及血生化檢查。1)療效評(píng)估:用藥后每個(gè)月檢測(cè)血清CA125 值,每2 個(gè)月行增強(qiáng)CT 檢查評(píng)估病情變化。采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.1來(lái)評(píng)判療效,分為完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)、疾病進(jìn)展(progression disease,PD),其中CR+PR 評(píng)價(jià)客觀緩解率(objective response rate,ORR),CR+PR+SD 評(píng)價(jià)疾病控制率(disease control rate,DCR)。2)不良反應(yīng)評(píng)估:采用常見(jiàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)4.0 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判。不良反應(yīng)主要包括手足皮膚綜合征、高血壓、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉或便秘、乏力、肝功能異常等。初治2周內(nèi),每日監(jiān)測(cè)血壓變化,每周2 次復(fù)查血常規(guī)及尿常規(guī),每周復(fù)查肝、腎功能,每周復(fù)查心電圖,之后2周常規(guī)每日監(jiān)測(cè)血壓。根據(jù)患者血常規(guī)及尿常規(guī)結(jié)果,調(diào)整復(fù)查為1次/周,肝腎功能及心電圖可于治療后4周復(fù)查。用藥1個(gè)月后每月進(jìn)行安全性評(píng)價(jià),直至停止服藥后28 天,或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件后恢復(fù)到0~1級(jí)后28天。

    1.2.3 隨訪 隨訪截止至2019年1月或患者死亡,46例患者的中位隨訪時(shí)間為6(2~16)個(gè)月,6例患者均為停止用藥后疾病進(jìn)展死亡。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 患者一般資料

    46 例均為二線化療失敗的晚期EOC 患者,中位服藥時(shí)間為5個(gè)月(表1)。

    表1 46例患者一般資料

    2.2 療效評(píng)估

    46例患者服用甲磺酸阿帕替尼后,無(wú)CR患者、PR為12例(26.1%)、SD為28例(60.8%)、PD為6例(13.1%),ORR為26.1%(12/46),DCR為86.9%(40/46)。

    2.3 生存分析

    截止至2019年1月,46 例患者的中位總生存(overall survival,OS)時(shí)間為6(2~15)個(gè)月,中位無(wú)進(jìn)展生存(progression-free survival,PFS)時(shí)間為6(2~13)個(gè)月(圖1)。

    圖1 患者行阿帕替尼治療的生存曲線

    2.4 不良反應(yīng)

    46例患者中30例(65.2%)出現(xiàn)不良反應(yīng),主要為1~2 級(jí),最常見(jiàn)的高血壓為18 例(39.1%),手足皮膚綜合征為14 例(30.4%),其余有疼痛、乏力、便秘、腹瀉、厭食等,僅1 例患者出現(xiàn)3 級(jí)治療相關(guān)性高血壓(表2)?;颊叩牟涣挤磻?yīng)經(jīng)藥物治療后,可控制或無(wú)需特別處理。

    表2 46例患者的不良反應(yīng)分級(jí)

    3 討論

    目前,一線及二線化療仍是晚期EOC 患者的首選治療方案。大多數(shù)患者在化療過(guò)程中易產(chǎn)生耐藥性,生存率僅為30%,多重耐藥成為EOC患者化療失敗的主要原因[7-8]。當(dāng)這些患者二線化療失敗后,則無(wú)其他治療方案可選擇。腫瘤血管生成是大多數(shù)實(shí)體腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素,研究表明抗血管生成藥物是最成功的靶向治療方法之一[9]。VEGF在實(shí)體腫瘤的血管生成過(guò)程中起著重要的作用,VEGFR 家族成員包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、VEGFR共受體神經(jīng)皮素1 和2。VEGFR-2 是實(shí)體惡性腫瘤血管生成的主要受體,VEGFR-2 高表達(dá)是導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹膜轉(zhuǎn)移的原因,也是原發(fā)性晚期或復(fù)發(fā)性EOC 患者死亡的一個(gè)常見(jiàn)原因。因此,通過(guò)抑制VEGFR-2 的抗血管生成治療,已成為一種抑制腫瘤血管生成的有效策略。已開(kāi)發(fā)的VEGFR-2 抑制劑,包括舒尼替尼、貝伐單抗、索拉非尼、萬(wàn)德他尼和阿帕替尼,對(duì)多種實(shí)體腫瘤已顯示出治療效果。盡管有研究表明,貝伐單抗單藥或聯(lián)合化療藥物能改善患者的PFS以及鉑耐藥復(fù)發(fā)的ORR[10],但因不良反應(yīng)大、易耐藥和成本高而受到限制[11]。

    甲磺酸阿帕替尼是一種新型的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑,已被證明是一種有前途的可治療多種類型腫瘤的藥物,并有較好的療效和可耐受的不良反應(yīng)。在本研究中,ORR為26.1%(12/46),低于Miao等[7]對(duì)復(fù)發(fā)性EOC 患者進(jìn)行多中心、開(kāi)放性、單臂的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中的ORR(41.4%),但高于Ferrandina等[12]研究中的EOC患者行化療后的ORR(20.4%)。

    研究顯示,甲磺酸阿帕替尼可有效地延長(zhǎng)化療或其他靶向治療失敗后晚期EOC 患者的OS 或PFS,無(wú)論是單藥還是聯(lián)合使用[5-6]。本研究的中位OS為6(2~15)個(gè)月,與Li 等[3]研究報(bào)道的6.5 個(gè)月結(jié)果相似,但本研究中的6 例患者因停藥后病情進(jìn)展而死亡。本研究的中位PFS為6(2~13)個(gè)月,與Miao等[7]研究中的5.1個(gè)月結(jié)果相似。

    除療效外,藥物安全性也是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。高血壓、手足皮膚綜合征、蛋白尿是抗血管生成藥物最常見(jiàn)的不良事件[3]。本研究中因均為身體狀況較差的晚期EOC患者,起始劑量為250 mg、口服、1次/日,1周左右視患者服藥反應(yīng)情況調(diào)整劑量至500 mg、口服、1 次/日,若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(3 級(jí)及以上)則調(diào)整劑量為250 mg、口服、1次/日,因此不良反應(yīng)可控和可耐受。本研究中30例(65.2%)患者發(fā)生不良反應(yīng),主要為1~2級(jí),與Miao等[7]研究結(jié)果中的1、2級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率58.6%(17/29)較相近。甲磺酸阿帕替尼與索拉非尼和舒尼替尼等的不良反應(yīng)相似,甚至更輕[3]。本研究中,所有1~2 級(jí)不良反應(yīng)均能迅速恢復(fù),藥物治療后可耐受,但只有1 例高血壓患者發(fā)生藥物治療相關(guān)的3 級(jí)不良反應(yīng),當(dāng)減少劑量至250 mg、口服、1 次/日,使用血管緊張素受體阻滯劑以及鈣拮抗劑后得到改善。

    此外,有研究提出[3,13],通過(guò)生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)藥物療效也是甲磺酸阿帕替尼行抗血管生成治療的挑戰(zhàn)之一。生物標(biāo)志物對(duì)甲磺酸阿帕替尼獲益的患者可進(jìn)行預(yù)測(cè)、識(shí)別。一項(xiàng)乳腺癌患者使用甲磺酸阿帕替尼的研究表明,生物標(biāo)志物磷酸化VEGFR-2 高表達(dá)和高血壓均可作為療效的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)[14]。AVAGAST 隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[15]中的生物標(biāo)志物評(píng)估顯示,血漿中VEGF-A 和腫瘤組織中的神經(jīng)蛋白-1 水平與貝伐單抗反應(yīng)呈正相關(guān)。然而,目前尚無(wú)明確可預(yù)測(cè)甲磺酸阿帕替尼療效的生物標(biāo)志物,因此對(duì)生物標(biāo)志物的進(jìn)一步研究可能有助于預(yù)測(cè)EOC患者的個(gè)性化治療。

    綜上所述,甲磺酸阿帕替尼是一種安全有效的抗血管生成藥物,其不良反應(yīng)可控且可耐受,可用于兩種或兩種以上化療藥物失敗的晚期EOC患者。由于本研究樣本量小,隨訪時(shí)間短,尚存一定的局限性,因此對(duì)甲磺酸阿帕替尼的最佳劑量、長(zhǎng)期療效、不良反應(yīng)及使用順序亟需開(kāi)展大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)行論證。

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