房顫伴ACS患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后抗栓研究

王建強　劉瑜　張牧秋　古俊楠　李超

摘要：隨著人口老齡化的加劇，心房顫動（房顫）患者越來越多，房顫伴有血栓風(fēng)險，死亡率和致殘率增高。部分房顫患者因合并急性冠脈綜合征（ACS）需行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）治療，術(shù)后需針對房顫和ACS血栓形成的不同機制進行聯(lián)合抗栓，但是如何平衡出血和血栓風(fēng)險進而選擇合適的策略仍是臨床中一項極大的挑戰(zhàn)。本文對近年來房顫伴ACS患者PCI術(shù)后抗栓治療的有效性和安全性相關(guān)研究進行綜述，以期指導(dǎo)臨床個體化抗栓治療方案的選擇。

關(guān)鍵詞：心房顫動;急性冠脈綜合征;經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù);抗栓治療

中圖分類號：R541.4;R541.75? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.14.013

文章編號：1006-1959（2019）14-0035-03

Abstract：With the aging of the population， more and more patients with atrial fibrillation （AF）， atrial fibrillation with thrombosis risk， increased mortality and disability. Many patients with atrial fibrillation undergo percutaneous coronary intervention （PCI） for acute coronary syndrome （ACS）. Postoperative antithrombotic therapy is needed for different mechanisms of atrial fibrillation and ACS thrombosis， but how to balance bleeding and the risk of thrombosis and the selection of appropriate strategies remains a major clinical challenge. This article reviews the recent advances in the efficacy and safety of antithrombotic therapy for postoperative PCI in patients with atrial fibrillation and ACS， and guides the selection of clinical individualized antithrombotic regimens.

Key words：Atrial fibrillation;Acute coronary syndrome;Percutaneous coronary intervention; Antithrombotic therapy

心房顫動（atrial fibrillation）是臨床常見的心律失常疾病，約占全世界總?cè)丝诘?%～2%，在我國30～85歲居民中房顫患病率為0.77%，其中80歲以上人群中患病率達(dá)7.5%[1，2]。10%～21%的ACS患者合并有房顫，其中又有大約50%的患者進行了PCI手術(shù)[3]。介入治療后的房顫患者會增加急性血栓性并發(fā)癥（腦卒中或支架內(nèi)血栓形成）的風(fēng)險，因此PCI術(shù)后的抗栓治療是必要的，但由于二者血栓形成機制的不同，如何選擇合適的抗栓治療方案仍存在爭議。本文對近年來房顫合并ACS患者PCI術(shù)后的抗栓治療的有效性和安全性作一綜述。

1房顫合并ACS患者血栓形成機制

房顫形成血栓的機制主要包括內(nèi)皮功能異常、血液成分的改變、流動力學(xué)的紊亂三方面，成分多為紅細(xì)胞和纖維蛋白，血小板含量較少[4]。對于房顫的抗栓多采用抗凝治療，長期口服華法林仍是目前臨床上房顫患者預(yù)防腦卒中發(fā)生最有效的方式[5]。

ACS患者形成的血栓主要成分是血小板，另外ACS患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后會帶來附加的血栓風(fēng)險[6，7]，因支架本身屬于異物，會增加血小板的激活和血凝過程，另外置入時造成的血管內(nèi)膜損傷，也會導(dǎo)致血小板黏附、聚集和激活。因此，ACS患者PCI術(shù)后的抗栓措施主要是抗血小板治療，術(shù)后1年是支架內(nèi)血栓形成的高危時期，2016 ESC指南也建議這部分患者術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療至少持續(xù)至術(shù)后半年，出血風(fēng)險高者應(yīng)更早由三聯(lián)轉(zhuǎn)化為二聯(lián)[8]。

正是由于兩者不同的血栓形成機制，房顫合并ACS患者在PCI術(shù)后進行聯(lián)合抗栓治療時面臨如何平衡出血和栓塞風(fēng)險的難題。傳統(tǒng)華法林聯(lián)合二聯(lián)抗血小板藥物增加了患者出血風(fēng)險，但是停用華法林后又顯著提高了腦卒中的發(fā)生率[9]。

2房顫合并 ACS患者支架術(shù)后抗栓治療

為權(quán)衡房顫合并PCI術(shù)后出血風(fēng)險和腦卒中風(fēng)險，應(yīng)對房顫患者進行相關(guān)的風(fēng)險評估和危險分層，這是為患者制定抗栓方案的前提。腦卒中是房顫血栓性并發(fā)癥的主要表現(xiàn)形式，也是房顫患者致殘的首要原因。CHA2DS2-VASc評分和HAS-BLED評分是目前臨床上普遍使用的評分方法，分別對房顫患者腦卒中風(fēng)險和出血風(fēng)險進行評估[10，11]。其中，對于CHA2DS2-VASc評分為0分的血栓低危患者不需要特殊抗栓治療;評分為1分的男性患者和2分的女性患者可以考慮抗凝治療，口服抗凝藥物或阿司匹林100～300 mg/d;當(dāng)男性評分≥2分或女性3分以上，應(yīng)給予抗凝治療[8，12]。HAS-BLED評分≥3分提示高出血風(fēng)險，但HAS-BLED評分≥3分不是抗凝治療的禁忌，也一般不會導(dǎo)致OAC的停用，而是在于提醒患者和醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)該確定并糾正可逆的出血危險因素，如控制血壓、戒酒等。

回顧現(xiàn)有資料，多項試驗對不同療法的安全性和有效性進行了研究。發(fā)表在柳葉刀上的WOEST試驗[13，14]作為一項前瞻性隨機對照研究，比較了華法林聯(lián)合氯吡格雷（二聯(lián)治療）與華法林聯(lián)合氯吡格雷、阿司匹林（三聯(lián)治療）的安全性，結(jié)果顯示與三聯(lián)療法相比，二聯(lián)療法的出血風(fēng)險明顯降低，但兩組的支架血栓、卒中和心肌梗死等缺血性事件的發(fā)生風(fēng)險無差別，證明了從傳統(tǒng)的三聯(lián)療法中放棄阿司匹林可以顯著減少出血并發(fā)癥。但是WOEST研究入選的患者中不僅包括房顫一個抗凝指征，僅有69%的患者患有房顫，另外WOEST試驗入選病例少，且隨訪時間短，所以沒有足夠的說服力表明當(dāng)阿司匹林從三聯(lián)療法中被移除后，房顫合并ACS患者在PCI術(shù)后不會更容易形成支架內(nèi)血栓[15]，但為華法林+氯吡格雷的二聯(lián)抗栓策略的有效性和安全性提供了有力證據(jù)。

在傳統(tǒng)的抗栓治療中，華法林存在著需定期監(jiān)測凝血指標(biāo)及調(diào)整劑量、出血風(fēng)險高等限制因素，新型口服抗凝藥的產(chǎn)生使這些問題有望得到解決。Gibson CM等[16]研究結(jié)果顯示，與基于華法林的三聯(lián)療法相比，合并利伐沙班的兩組治療方案顯著降低了臨床顯著出血的發(fā)生率（1組16.8%，2組18.0%，3組26.7%），而三個組主要不良心血管事件的發(fā)生率相似。但是由于隨訪期間次要療效終點的患者數(shù)量較少，三組治療中有廣泛的置信區(qū)間，該試驗有效性不足。在本試驗中，只有22%的三聯(lián)療法的患者接受了1年的治療，故三聯(lián)療法的持續(xù)時間較短，可能使其難以顯現(xiàn)出療效[17]。分層到1、6或12個月的雙聯(lián)抗血小板治療的患者也只是基于臨床醫(yī)生的選擇，非隨機的分配使得患者的特征并不平衡，這也可能造成試驗差異。

同樣，Raco DL[18]研究顯示，與基于華法林的三聯(lián)治療組相比，接受達(dá)比加群的兩組患者發(fā)生大出血或臨床相關(guān)非大出血的發(fā)生率較低（低劑量達(dá)比加群110 mg+P2Y12抑制劑與基于華法林的三聯(lián)治療組相比，大出血的發(fā)生率為15.4% vs 26.9%，P<0.001;全劑量達(dá)比加群150 mg+P2Y12抑制劑與華法林三聯(lián)療法相比時為20.2% vs 25.7%，P=0.002），且并沒有增加血栓事件。

另外，2018年進行的AUGUSTUS研究是第一個直接比較阿哌沙班與華法林（開放）分別加合并P2Y12抑制劑以及阿司匹林或不加阿司匹林（雙盲）方案療效的隨機試驗[19]。考慮到PIONEERAF-PCI試驗和RE-DUALPCI試驗都無法確定在新型口服抗凝藥組中的低出血風(fēng)險是由于新型藥物的使用、藥物劑量減少還是阿司匹林的停用，本試驗并通過2×2的階乘設(shè)計展現(xiàn)，直接測試使用華法林和阿哌沙班同時省略阿司匹林的好處和風(fēng)險。該試驗于2019年3月公布了最終結(jié)果，表明對于近期發(fā)生ACS或接受PCI的房顫患者，基于阿哌沙班治療方案與基于維生素K拮抗劑治療方案相比，嚴(yán)重出血或與臨床相關(guān)的非大出血發(fā)生率降低（10.5% vs 14.7%;危險比為0.69;P<0.001），死亡率或住院率降低（23.5% vs 27.4%;危險比為0.83;P=0.002），卒中發(fā)生率無顯著差異。該試驗再次證明，新型口服抗凝藥合并P2Y12抑制劑的聯(lián)合方案可以顯著降低出血風(fēng)險和住院率且不增加血栓事件，但該研究仍未能比較血栓栓塞事件的差異，在本試驗中維生素K拮抗劑治療患者的治療時間為6個月，也略短于先前關(guān)于房顫患者卒中預(yù)防隨機試驗中的治療時間。

3國內(nèi)外指南中關(guān)于ACS合并房顫患者PCI術(shù)后的抗栓治療方案推薦

2016年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）共識[8]認(rèn)為，三聯(lián)抗栓治療仍然是PCI術(shù)后高栓塞和低出血風(fēng)險患者第1個月的初始治療。大多數(shù)ACS合并房顫的患者，應(yīng)考慮應(yīng)用包括口服抗凝藥、阿司匹林和氯吡格雷的三聯(lián)抗栓治療1～6個月，根據(jù)具體的栓塞和出血風(fēng)險來決定三聯(lián)抗栓治療的持續(xù)時間。對于部分出血風(fēng)險極高的患者（如發(fā)生近期出血事件），不論支架類型，均建議選擇二聯(lián)抗栓藥物治療3～6個月，之后單獨使用口服抗凝藥進行長期治療。若無藥物禁忌證，在二聯(lián)或者三聯(lián)抗栓治療中使用非維生素K拮抗劑口服抗凝藥是一個更佳選擇，其與華法林相比具有更低的出血風(fēng)險和更高的安全性。維生素K拮抗劑（VKA）的劑量強度應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測，INR應(yīng)在推薦范圍的較低部分來確保良好的抗凝效果，但目前并沒有關(guān)于INR范圍的推薦數(shù)據(jù)。

2019年AHA/ACC/HRS房顫管理指南[20]提出，卒中高危風(fēng)險患者在應(yīng)用三聯(lián)抗栓藥物時，最好將治療時間減少到4～6周，因為此時是支架內(nèi)血栓發(fā)生的高危時期。對于CHA2DS2-VASc評分為0～1分的患者，可以選擇雙聯(lián)抗血小板治療方案，并應(yīng)隨著時間的推移重新考慮抗凝適應(yīng)證。比起三聯(lián)治療，P2Y12抑制劑合并達(dá)比加群（150 mg，bid）或低劑量的利伐沙班（15 mg/d）的二聯(lián)治療可能會更好地降低出血風(fēng)險。

2018年版中國房顫共識指出[21]，對于ACS合并房顫患者，應(yīng)根據(jù)血栓及出血危險分層綜合決定抗栓治療策略與時間，一般建議三聯(lián)治療只宜短期使用（1～6個月），同時在聯(lián)合抗栓治療過程中也應(yīng)適當(dāng)降低抗凝藥物的治療強度。中國2016年版非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南[22]提出，不建議三聯(lián)抗栓治療中使用替格瑞洛，而口服抗凝藥和氯吡格雷可作為高出血風(fēng)險和支架內(nèi)血栓風(fēng)險低?；颊叩娜?lián)抗栓治療的替代治療。在支架類型選擇上，建議低出血風(fēng)險患者優(yōu)先選用新一代藥物洗脫支架（DES），高出血風(fēng)險患者則需進行個體化選擇，并在1年后均停用所有的抗血小板藥物。

4總結(jié)及展望

對于接受PCI治療的房顫患者，如何平衡個體出血和缺血事件的風(fēng)險一直是臨床上的一個難題。指南目前仍推薦三聯(lián)抗栓治療作為高血栓風(fēng)險患者PCI術(shù)后的初始治療，維持時間需要考慮患者臨床情況、出血風(fēng)險及支架類型等因素，但應(yīng)在盡短的時間內(nèi)過渡到二聯(lián)抗栓治療。其中華法林存在治療窗窄、INR不易控制等缺點使其在臨床上的應(yīng)用受到限制，而新型口服抗凝藥聯(lián)合P2Y12抑制劑在降低出血風(fēng)險時并不增加血栓栓塞事件，因此可能會逐漸成為更佳的選擇方案。但新型口服抗凝藥對于藥物排泄功能障礙的患者可能會造成抗凝藥物蓄積，在使用時需要定期監(jiān)測凝血指標(biāo)，減少出血風(fēng)險。

總之，最佳抗栓治療方案的選擇仍然面臨這巨大的挑戰(zhàn)，近些年的研究主要將安全性作為一級終點，對評估房顫血栓栓塞和支架內(nèi)血栓的研究力度不夠。而隨著新型口服抗凝藥、新型抗血小板藥和新一代DES的發(fā)展，都在不斷改變這類患者的治療情況。因此，對于ACS合并房顫患者PCI術(shù)后的最佳抗栓治療策略，還需要進行更深入的試驗研究，以獲得更好的安全性和有效性。

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收稿日期：2019-4-25;修回日期：2019-5-5

編輯/張建婷