藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制

歐陽京 王秀偉

【摘要】近年來，隨著臨床藥物不合理應(yīng)用事件的增多，藥物性肝損傷的發(fā)病率也呈現(xiàn)出了逐年上升的趨勢，并且已經(jīng)成了導(dǎo)致肝衰竭、肝移植等危重癥的重要因素。藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，并且大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)藥物性肝損傷的重視程度比較低。本次就對(duì)藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了詳細(xì)的探討。

【關(guān)鍵詞】藥物性肝損傷;發(fā)病機(jī)制;肝衰竭;肝損傷

藥物性肝損傷是患者在采用藥物治療的過程中，由于藥物自身或者其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟造成的損害。有研究人員發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致藥物性肝損傷事件增多的因素主要有藥物品種的增多、抗生素、保健品、中藥等的不合理使用等，嚴(yán)重的威脅著患者的生命安全。由于藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，本次就對(duì)近幾年發(fā)現(xiàn)的藥物性肝損傷進(jìn)行了總結(jié)，為臨床治療提供參考性的依據(jù)。

1.中毒性肝損傷

此種性質(zhì)的肝損傷一般是可以預(yù)測的，其發(fā)生機(jī)制大都與藥物的劑量有關(guān)。當(dāng)患者對(duì)藥物的劑量表現(xiàn)出明顯的依賴關(guān)系后，其發(fā)生中毒性肝損傷的幾率也就比較大。而中毒性肝損傷又包括直接損傷和間接損傷。如臨床上常用的阿司匹林，乙酰氨基酚等藥物對(duì)患者肝臟造成的損傷為直接損傷。細(xì)胞色素P450的單加氧酶系（CYP）位于機(jī)體肝細(xì)胞中，其在代謝過程中會(huì)產(chǎn)生一種有毒的自由基，對(duì)肝細(xì)胞造成損傷。另外，酒精過量氧化時(shí)，肝臟對(duì)氧的消耗量增加，肝細(xì)胞脂質(zhì)或氧化產(chǎn)生大量的脂質(zhì)過氧化物，也會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。有研究人員還發(fā)現(xiàn)，異煙肼在肝臟轉(zhuǎn)化過程中需要經(jīng)過CYP2E1進(jìn)行氧化代謝，有效的激活了抗氧化系統(tǒng)，如過量服用則會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞變性、壞死等，最終造成肝壞死。乙酰氨基酚在治療量時(shí)，并不會(huì)對(duì)患者的肝臟造成損傷，但是如過量服用，會(huì)導(dǎo)致其代謝物與DNA、RNA等發(fā)生共價(jià)結(jié)合反應(yīng)，引起肝細(xì)胞變性和壞死。而間接性損傷則是藥物對(duì)細(xì)胞的代謝造成了阻礙，導(dǎo)致部分細(xì)胞與膽管細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行了結(jié)合，對(duì)膽汁酸的分泌、排出等均造成了較大的影響。如臨床上常使用的氯丙嗪、四環(huán)素、甲氨蝶呤、紅霉素等。

2.特異性肝損傷

2.1免疫特異質(zhì)肝損傷

藥物性肝損傷是一個(gè)對(duì)肝細(xì)胞造成損傷的過程，因此，其中也必然會(huì)出現(xiàn)炎癥介質(zhì)和免疫系統(tǒng)的參與。參與固有免疫的細(xì)胞包括單核一巨噬細(xì)胞等。當(dāng)患者發(fā)生藥物性肝損傷時(shí)，其病原體相關(guān)模式分子會(huì)被通過肝細(xì)胞模式識(shí)別受體（PRR）進(jìn)行識(shí)別，進(jìn)而發(fā)揮出其免疫效應(yīng)。如革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁上的脂多糖，其會(huì)被單核一巨噬細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別，進(jìn)而引起免疫應(yīng)答。藥物或者藥物的活性代謝產(chǎn)物與細(xì)胞內(nèi)的有特異性蛋白質(zhì)結(jié)合后會(huì)產(chǎn)生抗原，并被CD+4進(jìn)行識(shí)別，激活了CD8+T細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)了炎癥介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致肝損傷。一般情況下，當(dāng)患者前期在前一次服用藥物時(shí)機(jī)體獲得了免疫，但是當(dāng)再次服用時(shí)，肝臟的損傷速度則會(huì)加快，而這與藥物的劑量、固有毒性等無關(guān)，患者同時(shí)還會(huì)伴有相關(guān)的臨床表現(xiàn)。有研究人員發(fā)現(xiàn)撲熱息痛也會(huì)激活巨噬細(xì)胞，造成大量的TNF-a釋放，也會(huì)加重肝損傷的程度。

2.2代謝特異質(zhì)肝損傷

此種機(jī)制主要通過直接破壞肝細(xì)胞線粒體，在細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下增加肝細(xì)胞的敏感性，以及藥物或者活性代謝物與肝細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)發(fā)生了免疫反應(yīng)等方式引起的肝損傷。如胺碘酮是通過腫瘤壞死因子而增加了肝臟的敏感性導(dǎo)致了肝損傷的發(fā)生。苯妥英鈉經(jīng)CYP2C9代謝產(chǎn)物進(jìn)一步氧化成兒茶酚，兒茶酚與蛋白質(zhì)結(jié)合會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝損傷。

3.膽管排出系統(tǒng)損傷機(jī)制

膽道損傷機(jī)制四造成膽汁淤積性肝損傷的主要因素。一般情況下，肝細(xì)胞膜上有一種有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽，其也是大多數(shù)藥物進(jìn)進(jìn)入到肝細(xì)胞的途徑。當(dāng)藥物與這種有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽結(jié)合后，就會(huì)迅速改變肝細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度。同時(shí)，小管膜上會(huì)存在一種磷脂酰膽堿的轉(zhuǎn)位酶，其也能夠促進(jìn)膽汁的排出。當(dāng)患者出現(xiàn)膽管排出系統(tǒng)損傷時(shí)，大多患者表現(xiàn)為黃疸、瘙癢、堿性磷酸酶升高等癥狀。有研究人員發(fā)現(xiàn)，阿莫西林也會(huì)對(duì)患者的肝細(xì)胞和膽管造成損傷，誘發(fā)膽汁淤積性肝損傷，患者在服藥的過程中，其血清中的ALT、AST、ALP等水平也會(huì)隨著升高，但是當(dāng)患者停止用藥后，這些癥狀均會(huì)消失。還有紅霉素，其也會(huì)對(duì)膽管內(nèi)膽汁酸鹽的濃度進(jìn)行調(diào)節(jié)，導(dǎo)致膽管細(xì)胞損傷，誘發(fā)膽汁淤積性肝損傷。

4.線粒體損傷誘發(fā)細(xì)胞死亡

線粒體是造成肝細(xì)胞死亡的主要因素，其在肝細(xì)胞損傷的外在途徑和內(nèi)在途徑中都非常重要。線粒體為大部分細(xì)胞提供了其所需要的ATP，對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的平衡進(jìn)行了維持。由于肝細(xì)胞損傷的初始機(jī)制包括直接損傷、線粒體崩解以及特異性免疫反應(yīng)，其均會(huì)導(dǎo)致線粒體通透性出現(xiàn)改變，需要耗費(fèi)大量的ATP，當(dāng)線粒體無能力為其提供時(shí)，就會(huì)使得肝細(xì)胞出現(xiàn)壞死。而細(xì)胞因子TNF-a在外部途徑中增加了細(xì)胞的敏感性，并且在所進(jìn)行的炎癥中與細(xì)胞內(nèi)的死亡受體進(jìn)行了結(jié)合，進(jìn)而激活了Caspase8因子，加速了肝細(xì)胞的死亡。

另外，信號(hào)傳導(dǎo)與細(xì)胞的死亡機(jī)制也受到了更多醫(yī)學(xué)工作者的關(guān)注。肝細(xì)胞的死亡有多種途徑。還有研究人員經(jīng)過大量的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者服用一定劑量的乙酰氨基酚后，其外周血中就會(huì)產(chǎn)生一種基因組信號(hào)。因此也可將外周血基因組的表達(dá)作為臨床診斷藥物性肝損傷的標(biāo)志，當(dāng)然，這也還需要我們進(jìn)行更加深入的研究。

5.結(jié)束語

綜上所述，藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，有可能是單因素所造成，也有可能是多因素共同作用后的結(jié)果。臨床上加強(qiáng)對(duì)藥物性肝損傷發(fā)病機(jī)制的研究，對(duì)藥物性肝損傷疾病的預(yù)防和治療均有著非常重要的作用。當(dāng)然，關(guān)于其更深層次的含義，還需要相關(guān)研究人員從多個(gè)方面進(jìn)行更加深入的研究，如藥理學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)、生物學(xué)等。找準(zhǔn)其發(fā)病的靶點(diǎn)，再給予其對(duì)癥治療，相信在未來的幾年或者十幾年，一定能夠找到更好的預(yù)防、診斷、治療藥物性肝損傷的方法，進(jìn)而降低藥物性肝損傷的發(fā)病率。