乳腺癌新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)病理學(xué)完全緩解預(yù)測模型的驗證與改良研究

鄭衛(wèi)真，孫菊杰，劉雁冰，邱鵬飛，畢 釗，趙 桐，王永勝

1.濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250062；

2.山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院乳腺病中心外科三病區(qū)，山東 濟(jì)南 250117；

3.山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院病理科，山東 濟(jì)南 250117

前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB）是臨床腋淋巴結(jié)（axillary lymph node，ALN）陰性早期乳腺癌患者腋窩處理的標(biāo)準(zhǔn)治療模式［1］。近年來在臨床腋淋巴結(jié)陽性（clinical lymph node-positive，cN+）、接受新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）后ALN轉(zhuǎn)陰（ycN0）的患者中，SLNB的可行性也被證實［2］。Sentina和ACOSOG1071研究顯示，采用雙示蹤劑、檢出＞2枚前哨淋巴結(jié)，可使NAC后ycN0患者假陰性率降低到10%或以下［3-4］?；谏鲜鲅芯浚琋AC后SLNB已被納入NCCN指南及St. Gallen專家共識［5-6］。但目前NAC后行SLNB的總體假陰性率仍然較高，優(yōu)化患者選擇、提高選擇的敏感性是NAC后SLNB進(jìn)一步開展需要解決的問題［4］。NAC后更可能達(dá)到腋窩病理完全緩解（ypN0）的患者，其接受SLNB假陰性事件的發(fā)生概率將顯著降低。2018年Kantor等［7］研究并發(fā)表了一個多變量預(yù)測模型，用于預(yù)測初始cN+患者NAC后ypN0的概率，建模組（n=13 396）和驗證組（n=5 719）的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.781和0.788，具有較高的準(zhǔn)確性；但作者認(rèn)為此模型需要進(jìn)一步的外部驗證。本研究旨在探索NAC后ypN0的獨(dú)立預(yù)測因素，驗證Olga Kantor預(yù)測模型的臨床應(yīng)用價值；由于該模型采用術(shù)后病理評估乳腺原發(fā)腫瘤反應(yīng)無助于術(shù)前預(yù)測ypN0，我們采用術(shù)前影像評價替代術(shù)后病理學(xué)評估進(jìn)行改良，為NAC后腋窩處理模式的合理選擇提供支持。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧性分析山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院2014年4月—2018年5月收治的確診為乳腺癌并接受NAC的患者458例，其中350例臨床腋淋巴結(jié)陽性（cN+）患者NAC后接受常規(guī)乳房手術(shù)及ALND的患者（cT1-4N1-3M0）納入預(yù)測模型研究。

1.2 治療方法

所有患者NAC前均接受原發(fā)腫瘤的空芯針穿刺（規(guī)格12～14 G，取材3～5條；多灶性患者需分別取材）。ALN采用細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查或空芯針穿刺病理學(xué)檢查。所有入組患者均接受足療程含蒽環(huán)類和（或）紫杉類藥物方案的新輔助化療。

所有患者NAC后均接受常規(guī)乳房手術(shù)（包括保乳、乳房切除或重建）以及標(biāo)準(zhǔn)的ALND，要求至少清掃Ⅰ、Ⅱ水平，清掃淋巴結(jié)數(shù)目＞10枚。激素受體（hormone receptor，HR）陽性定義為雌激素受體或孕激素受體≥1%［8］，人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性定義為免疫組織化學(xué)或熒光原位雜交技術(shù)（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）測定陽性［9］，乳房原發(fā)腫瘤反應(yīng)根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1版進(jìn)行評估［10］，疾病進(jìn)展或穩(wěn)定患者乳房原發(fā)腫瘤反應(yīng)均為無反應(yīng)，部分緩解為部分反應(yīng)，完全緩解為完全反應(yīng)。

1.3 ypN0的預(yù)測指標(biāo)

ypN0的相關(guān)因素采用單因素分析法，將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入多因素分析，尋找ypN0的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。

1.4 Olga Kantor模型驗證及改良

對350例患者先后進(jìn)行Olga Kantor預(yù)測模型的驗證及改良研究，其中驗證模型以NAC前乳腺原發(fā)腫瘤超聲影像大小與術(shù)后切除腫塊大小對比作為乳房原發(fā)腫瘤反應(yīng)的計算依據(jù)（同Olga Kantor預(yù)測模型），改良模型以NAC前后乳腺原發(fā)腫瘤超聲影像大小作為計算依據(jù)。根據(jù)Olga Kantor預(yù)測模型計算驗證及改良模型的模型分?jǐn)?shù)（表1）［7］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，χ2檢驗及t檢驗評價ypN0的相關(guān)因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入多因素logistic回歸分析。計算驗證模型及改良模型的AUC評估預(yù)測模型的預(yù)測能力，Z檢驗評價兩模型間AUC的差異。

2 結(jié) 果

2.1 ypN0預(yù)測指標(biāo)

在350例入組患者中，30.86%（108/350）的患者在NAC后達(dá)到y(tǒng)pN0。單因素分析結(jié)果表明，年齡、分子分型、Ki-67、組織學(xué)分級、臨床乳房原發(fā)腫瘤反應(yīng)、病理乳房原發(fā)腫瘤反應(yīng)與ypN0差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05，表2）。分別將病理乳房原發(fā)腫瘤反應(yīng)（驗證模型）和臨床乳房原發(fā)腫瘤反應(yīng)（改良模型）作為乳房原發(fā)腫瘤反應(yīng)的兩種方法依次納入logistic多因素分析，驗證模型中年齡、分子分型、Ki-67及病理乳房原發(fā)腫瘤反應(yīng)是NAC后腋窩ypN0的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，改良模型中年齡（OR=7.469，95%CI：2.310～24.151）、分型分組及臨床乳房原發(fā)腫瘤反應(yīng)是NAC后腋窩ypN0的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)（P均＜0.05，表3）。

2.2 Olga Kantor預(yù)測模型的準(zhǔn)確性

驗證模型及改良模型分?jǐn)?shù)與達(dá)到y(tǒng)pN0的比例見表4，總體趨勢見圖1。Olga Kantor預(yù)測模型的總體趨勢見圖2。驗證模型及改良模型AUC為0.788和0.782，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.579，圖3）。

表 1 Olga Kantor預(yù)測模型分?jǐn)?shù)計算Tab. 1 Olga Kantor predictive model score calculation

表 2 ypN0的相關(guān)因素分析Tab. 2 Correlation factor analysis of ypN0

表 3 驗證及改良模型logistic分析Tab. 3 Logistic analysis of validation modification model

表 4 本研究模型分?jǐn)?shù)與達(dá)到y(tǒng)pN0的比例Tab. 4 Model score and ypN0

圖 1 本研究總體趨勢Fig. 1 General trend in validation and modification model

圖 2 Olga Kantor預(yù)測模型總體趨勢Fig. 2 General trend in Olga Kantor predictive model

圖 3 驗證模型及改良模型ROC曲線Fig. 3 ROC curve for validation and modification model

3 討 論

NAC目前是局部晚期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式［11］。而病理學(xué)完全緩解（pathological complete response，pCR）被認(rèn)為是患者長期生存獲益的指標(biāo)，NAC后達(dá)到pCR的患者生存率得到顯著改善［12］。研究證明，40%～75%的cN+患者NAC后可達(dá)pCR［13-15］，這部分患者NAC后接受常規(guī)ALND會延長住院時間，醫(yī)療費(fèi)用增加，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率增高?；赟entina和ACOSOG 1071研究，NAC后SLNB已被納入NCCN指南及St. Gallen專家共識［5-6］。但目前NAC后行SLNB的患者總體假陰性概率仍然較高。一方面可以通過改進(jìn)SLNB的技術(shù)降低假陰性率，包括NAC前陽性淋巴結(jié)放置標(biāo)志夾并于術(shù)中檢出、使用雙示蹤劑、檢出≥3枚SLN及對SLN進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測等［5-6，16］；另一方面可以通過優(yōu)化患者的選擇方法來提高選擇的靈敏度［7］。在理想情況下，外科醫(yī)師能夠預(yù)測哪些患者的化療反應(yīng)較好，并為NAC后SLNB選出最有可能在NAC后達(dá)到y(tǒng)pN0的患者。Olga Kantor預(yù)測模型旨在預(yù)測初始cN+患者NAC后達(dá)到y(tǒng)pN0的概率，通過對入組的患者（n=19 115）進(jìn)行建模（n=13 396）及驗證（n=5 719），得出年齡、腫瘤分子分型、腫瘤組織學(xué)級別、組織學(xué)類型以及初始腋窩淋巴結(jié)分期均為NAC后ypN0的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。建模組和驗證組的ROC曲線的AUC分別為0.781和0.788［7］。該模型可以較為準(zhǔn)確地預(yù)測初始cN+患者在NAC后達(dá)到y(tǒng)pN0的概率，得分高的患者更有可能在NAC后達(dá)到y(tǒng)pN0，更適合進(jìn)行SLNB替代ALND，但作者認(rèn)為此模型需要進(jìn)一步地進(jìn)行外部驗證。

Olga Kantor預(yù)測模型的數(shù)據(jù)來源于美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（National Cancer Database，NCDB）［17］，未記錄NAC后乳房原發(fā)腫瘤影像學(xué)大小，因此該預(yù)測模型使用術(shù)后腫瘤病理大小代替此指標(biāo)，計算其與術(shù)前影像大小的差別評價乳房原發(fā)腫瘤反應(yīng)，不能于術(shù)前預(yù)測ypN0，存在臨床使用的局限性。理想的預(yù)測模型應(yīng)于NAC后手術(shù)前進(jìn)行ypN0預(yù)測評價。本研究首先以NAC前原發(fā)腫瘤超聲影像大小與術(shù)后病理大小對比作為乳房原發(fā)腫瘤反應(yīng)的計算依據(jù)，驗證Olga Kantor預(yù)測模型ypN0的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)及模型的預(yù)測效能；之后對該模型進(jìn)行改良，以NAC前后原發(fā)腫瘤超聲影像大小作為計算依據(jù)，分析改良模型ypN0的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)及預(yù)測效能。

本研究通過單因素分析及l(fā)ogistic回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡、分子分型及乳房原發(fā)腫瘤反應(yīng)為ypN0的獨(dú)立預(yù)測因素。與Olga Kantor預(yù)測模型相比，cN分期及病理分型在本研究中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。導(dǎo)致此差異的因素可能與本研究為單中心回顧性分析、樣本量較?。╪=350）有關(guān)。本研究對Olga Kantor模型預(yù)測的準(zhǔn)確性進(jìn)行驗證，AUC為0.788，證實Olga Kantor預(yù)測模型在本中心具有較高的準(zhǔn)確性。改良模型的AUC為0.782，與驗證模型的AUC差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.579）。因此，改良模型具有同等的預(yù)測效能且更貼合臨床實際。

Olga Kantor模型的其他局限性包括：NCDB數(shù)據(jù)庫未記錄患者NAC的方案、劑量及周期數(shù)，只要接受過NAC的患者均被納入Olga Kantor模型，而本研究僅納入接受足療程含蒽環(huán)和（或）紫杉類藥物方案NAC的患者；其次，Ki-67及月經(jīng)狀況等在Olga Kantor模型中未被分析，而本研究發(fā)現(xiàn)Ki-67標(biāo)記指數(shù)為驗證模型ypN0的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。

Olga Kantor模型可為cN+患者NAC后進(jìn)行SLNB提供一種可靠的選擇方法。模型得分≤3分的患者ypN0概率為2.5%（1/40），推薦直接行ALND；得分4～7分的患者ypN0的概率為22.4%（51/228），可考慮行SLNB（NAC前在陽性淋巴結(jié)放置標(biāo)記夾并于術(shù)中檢出、使用雙示蹤劑及檢出＞2枚SLN以控制假陰性率）；得分≥8分的患者ypN0的概率為68.3%（56/82），推薦直接行SLNB；值得注意的是，得分為10分患者ypN0的概率為76.5%（13/17），這部分患者未來甚至可以避免腋窩清掃術(shù)。目前SOUND［18］及ASICS臨床試驗已經(jīng)開始對避免腋窩手術(shù)進(jìn)行研究。但由于得分為10分的患者樣本量小，因此是否能避免腋窩手術(shù)值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，Olga Kantor預(yù)測模型可以較為準(zhǔn)確地評估cN+患者ypN0概率，改良模型具有同等的預(yù)測效能且更貼合臨床實際，有助于NAC后腋窩處理模式的合理選擇。