碘難治性分化型甲狀腺癌的診治管理共識(shí)（2019年版）

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）甲狀腺癌專家委員會(huì)中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)甲狀腺疾病專業(yè)委員會(huì)中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)甲狀腺外科醫(yī)師委員會(huì)醫(yī)促會(huì)甲狀腺疾病專業(yè)委員會(huì)核醫(yī)學(xué)組北京市核醫(yī)學(xué)分會(huì)治療學(xué)組

甲狀腺癌的發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)，同時(shí)晚期甲狀腺癌的死亡率亦呈增高趨勢(shì)［1］。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）、甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid cancer，F(xiàn)TC）及嗜酸細(xì)胞腫瘤（Hürthle cell thyroid tumor）占甲狀腺癌的90%以上，因其一定程度上保留了甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的功能，故被稱為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）。大多數(shù)DTC患者經(jīng)規(guī)范化治療后預(yù)后良好，但仍有約23%的患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2］。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者中約1/3在其自然病程或治療過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞形態(tài)和功能發(fā)生退行性改變，濃聚碘的能力喪失，最終發(fā)展為碘難治性DTC（radioiodine refractorydifferentiated thyroid cancer, RAIR-DTC）［3-4］。RAIR-DTC患者的生存期較攝碘良好的DTC患者顯著縮短，平均生存期僅為3～5年，10年生存率約為10%［5］。目前，關(guān)于RAIR-DTC的界定、臨床評(píng)估、多學(xué)科綜合治療及隨訪策略等熱點(diǎn)問(wèn)題仍存在爭(zhēng)議，在中國(guó)RAIR-DTC靶向藥物仍相對(duì)匱乏，各種靶向藥物在RAIR-DTC的應(yīng)用指征仍相對(duì)受限。由于RAIR的判斷和識(shí)別是DTC診治中的重要環(huán)節(jié)，有必要基于目前中國(guó)的診治現(xiàn)狀進(jìn)一步規(guī)范RAIR-DTC的診治及管理，本共識(shí)將綜合目前國(guó)內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以及包括核醫(yī)學(xué)、外科學(xué)、腫瘤學(xué)、內(nèi)科學(xué)及診斷學(xué)等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)專家的意見(jiàn)，針對(duì)RAIR-DTC的界定、判斷、臨床處置及隨診管理提出相應(yīng)的處理建議。

1 碘難治性DTC的界定

RAIR-DTC的界定需結(jié)合核醫(yī)學(xué)、影像醫(yī)學(xué)、腫瘤學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)等多學(xué)科進(jìn)行綜合判斷。通常，在無(wú)外源性碘負(fù)荷干擾的情況下，促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）刺激狀態(tài)（＞30 mIU/L）時(shí)，出現(xiàn)下列情形之一即可界定為RAIR-DTC［4，6］：

① 轉(zhuǎn)移灶在清甲成功后的首次131I治療后全身顯像中即表現(xiàn)為不攝碘，致其無(wú)法從后續(xù)的131I治療中獲益。對(duì)于其他影像學(xué)檢查提示轉(zhuǎn)移而診斷性131I全身顯像證實(shí)不攝碘（需除外患者準(zhǔn)備不充分以及技術(shù)因素影響等）的患者，即使在后續(xù)的131I治療后全身顯像中出現(xiàn)攝碘，也可能因腫瘤吸收劑量未能達(dá)到控制病灶所需而難以從131I治療中充分獲益，故此種情況也可考慮為RAIR-DTC［7-9］。

② 原本攝碘的功能性轉(zhuǎn)移灶經(jīng)131I治療后逐漸喪失攝碘能力。在131I治療前就可能存在不同分化程度的腫瘤細(xì)胞，131I選擇性清除病灶中分化較好的腫瘤細(xì)胞，而分化較差的腫瘤細(xì)胞則從131I治療中“幸存”，從而逐漸呈現(xiàn)失分化特征，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移灶最終不攝碘，并可能反復(fù)被131I治療前停用甲狀腺激素后的高水平TSH所刺激而造成病情進(jìn)展。

③ 部分轉(zhuǎn)移灶攝碘，而部分轉(zhuǎn)移灶不攝碘，且可被18F-FDG PET/CT、CT或MRI等其他影像學(xué)檢查手段所顯示。這些非攝碘性轉(zhuǎn)移灶（尤其是18F-FDG陽(yáng)性攝取病灶）更易因每一次131I治療前停用甲狀腺激素后的高水平TSH所激發(fā)而出現(xiàn)病情進(jìn)展，因此，反復(fù)的131I治療并未給患者帶來(lái)明確獲益及明確改善預(yù)后［10］。有學(xué)者提出，對(duì)非攝碘灶采取其他治療措施而對(duì)攝碘灶繼續(xù)131I治療的聯(lián)合治療方案可能改善患者的獲益［6，11-12］，但目前尚無(wú)明確證據(jù)，故對(duì)此觀點(diǎn)仍存在爭(zhēng)議。如患者多數(shù)病灶仍具有攝碘功能，尤其是伴有明顯的局部癥狀，則更可能通過(guò)后續(xù)的131I治療（或包括131I治療在內(nèi)的聯(lián)合治療）緩解病情。

④ 攝碘轉(zhuǎn)移灶在經(jīng)過(guò)多次131I治療后雖然保持?jǐn)z碘能力但仍在1年內(nèi)出現(xiàn)病情進(jìn)展，包括病灶逐漸增長(zhǎng)、出現(xiàn)新發(fā)病灶、血清甲狀腺球蛋白（thyrogloblin，Tg）持續(xù)上升等。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)規(guī)范的131I治療后如病情仍出現(xiàn)進(jìn)展，則后續(xù)131I治療常無(wú)效，且可能增加遠(yuǎn)期不良反應(yīng)如白血病、繼發(fā)性惡性腫瘤等的風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)考慮終止131I治療［12］。然而，既往131I治療是否規(guī)范（包括治療劑量及重復(fù)治療間隔時(shí)間等）、評(píng)估治療反應(yīng)的時(shí)間間隔及判定標(biāo)準(zhǔn)等因素均會(huì)影響對(duì)病情的判斷。有學(xué)者認(rèn)為，前次131I治療后1年以上才發(fā)生病情進(jìn)展恰恰證實(shí)患者對(duì)131I治療反應(yīng)良好，繼續(xù)131I治療仍可給患者帶來(lái)獲益；而治療后0.5年內(nèi)即發(fā)生病情進(jìn)展方可判定為RAIR-DTC［13］。對(duì)于131I治療后0.5年到1年發(fā)生病情進(jìn)展的患者，應(yīng)個(gè)體化權(quán)衡患者的可能獲益及多次大劑量131I治療帶來(lái)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，并結(jié)合患者意愿來(lái)選擇治療策略，如繼續(xù)131I治療并未能給患者帶來(lái)血清學(xué)和（或）影像學(xué)的獲益，則應(yīng)終止131I治療。

需要指出的是，上述對(duì)RAIR-DTC的界定主要基于病灶的臨床特征而非病理學(xué)改變，4種情形的發(fā)生機(jī)制不同、病情進(jìn)程各異，部分?jǐn)z碘性病灶有可能因?yàn)樵\斷儀器設(shè)備的靈敏度、顯像方式、顯像時(shí)間等因素未能捕捉到其攝碘情形而誤判；亦可能由于目前對(duì)131I治療評(píng)估及診治體系的不完善（如不同病灶經(jīng)131I治療后的無(wú)進(jìn)展生存期及再次131I治療的指征等）而低估131I在RAIR-DTC中的價(jià)值［14］。因此，上述RAIR-DTC情形更多地說(shuō)明患者在此狀態(tài)下目前從進(jìn)一步單一131I治療模式中獲益較少，其有可能通過(guò)更為有效的治療手段如局部外放射治療、靶向藥物等系統(tǒng)性治療，以及這些治療尤其是靶向治療誘導(dǎo)分化后與131I治療的聯(lián)合應(yīng)用中進(jìn)一步獲益。可以預(yù)期，有關(guān)RAIR-DTC的界定及診治策略有可能隨著DTC診治體系的完善而不斷改進(jìn)。

建議1：RAIR-DTC的界定需考慮核醫(yī)學(xué)、影像學(xué)、腫瘤學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)等多學(xué)科的綜合判斷。

2 碘難治性DTC的判斷

患者病史、Tg等血清學(xué)變化、131I-全身顯像所見(jiàn)的病灶攝碘特征及其變化、影像學(xué)進(jìn)展等是判斷RAIR-DTC的重要依據(jù)。診斷影像（頸部超聲、CT、MRI檢查等）或功能影像檢查（18F-FDG PET/CT、99mTc-MIBI親腫瘤顯像、整聯(lián)蛋白受體顯像及生長(zhǎng)抑素受體顯像等），均有助于進(jìn)一步明確RAIR-DTC病灶的部位、大小、數(shù)量、侵犯程度等［6，14-20］，為制定適宜的治療策略提供依據(jù)。

此外，DTC患者131I治療后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)Tg的變化，在輔助判斷131I治療效果的同時(shí)，對(duì)預(yù)測(cè)RAIR-DTC的發(fā)生也有一定價(jià)值。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性DTC患者，如兩次131I治療前刺激性Tg下降不明顯，則預(yù)示著可能進(jìn)展為RAIRDTC［21］。

3 碘難治性DTC的處置及隨診管理

對(duì)于判斷為RAIR-DTC的患者，尤其病灶不攝碘或雖攝碘但病情仍進(jìn)展的患者，可考慮終止131I治療［22］。在對(duì)RAIR-DTC患者的隨診管理中，要定期進(jìn)行綜合臨床評(píng)估，根據(jù)患者病情制定適宜的個(gè)體化后續(xù)處置方案。RAIR-DTC進(jìn)展的自然病程各異，可從幾個(gè)月到幾年不等。對(duì)于病情進(jìn)展迅速的患者，可考慮分子靶向治療。

建議2：對(duì)RAIR-DTC患者定期進(jìn)行綜合臨床評(píng)估，以指導(dǎo)個(gè)體化后續(xù)處置方案的制定。

由熱力學(xué)平衡方程可知，在體系中，Mg2+的存在形式有游離Mg2+、Mg(Ida)、Mg(OH)+、MgCO3(aq)和Mg(HCO3)+ 5種。以各物種中[Mg2+]與[Mg2+]T之比作圖，考察其隨[Ida2-]T(0.1～2.5 mol·L-1)和pH(5～14)的變化關(guān)系，如圖6所示。

3.1 TSH抑制治療下隨診監(jiān)測(cè)

TSH抑制治療下隨診監(jiān)測(cè)主要適用于如下情況：惰性臨床進(jìn)程；患者無(wú)癥狀、且病灶無(wú)法手術(shù)切除；低腫瘤負(fù)荷；疾病穩(wěn)定或最低限度進(jìn)展；腫瘤病灶未對(duì)患者造成明顯不良影響等［23］。對(duì)RAIR-DTC患者，考慮到疾病高危風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)達(dá)到TSH低于0.1 mU/L的目標(biāo)（尤其是對(duì)于體內(nèi)尚存在攝碘病灶的患者，可能從嚴(yán)格的TSH抑制治療中獲益），但也應(yīng)結(jié)合TSH抑制治療不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估予以適當(dāng)調(diào)整［6］。

TSH抑制治療下應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行定期隨診監(jiān)測(cè)，建議多學(xué)科團(tuán)隊(duì)綜合評(píng)估其疾病狀態(tài)。監(jiān)測(cè)內(nèi)容包括：患者癥狀及體征的變化；每間隔3～6個(gè)月的血清Tg、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）測(cè)定及頸部超聲檢查；每年至少進(jìn)行一次的CT或MRI等影像學(xué)檢查，并基于檢查結(jié)果對(duì)病灶的變化進(jìn)行評(píng)估；必要時(shí)可行18F-FDG PET/CT定量評(píng)估腫瘤的葡萄糖代謝變化。有研究證實(shí)，18F-FDG糖代謝與轉(zhuǎn)移性RAIR-DTC患者的預(yù)后密切相關(guān)［24］。如多次隨診監(jiān)測(cè)患者血清學(xué)及影像學(xué)檢查結(jié)果提示病灶持續(xù)穩(wěn)定，則可考慮適當(dāng)延長(zhǎng)隨訪間隔。如隨訪中發(fā)現(xiàn)Tg或TgAb上升明顯，或呈持續(xù)上升趨勢(shì)，則應(yīng)及時(shí)進(jìn)行影像學(xué)檢查。如綜合評(píng)估結(jié)果證實(shí)疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），則應(yīng)調(diào)整治療策略。

建議3：對(duì)于部分疾病穩(wěn)定或進(jìn)展緩慢、無(wú)法手術(shù)切除、低腫瘤負(fù)荷的RAIR-DTC患者，可采取TSH抑制治療下隨診監(jiān)測(cè)的策略。

建議4：TSH抑制治療下隨診監(jiān)測(cè)中，如發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展，則應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療策略。

3.2 局部治療

局部治療的適應(yīng)證包括：① 復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移灶侵犯呼吸道、消化道或壓迫中樞神經(jīng)；② 單發(fā)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶；③ 伴有局部疼痛等明顯臨床癥狀等［23］。局部治療的策略主要包括手術(shù)切除、外照射、消融治療等。有手術(shù)指征者，應(yīng)優(yōu)先選擇手術(shù)治療，同時(shí)可根據(jù)患者個(gè)體化病情單一或聯(lián)合應(yīng)用上述治療療法。在采取相應(yīng)局部治療的同時(shí)，應(yīng)維持TSH抑制治療。

對(duì)RAIR-DTC患者采取局部治療后，應(yīng)定期隨訪以評(píng)估療效，隨訪間隔因治療方法及評(píng)估手段不同而有所差異。血清學(xué)檢查可在3個(gè)月后進(jìn)行評(píng)估，并每間隔3～6個(gè)月進(jìn)行隨訪；超聲評(píng)估可在手術(shù)治療后的4周、外照射治療后的4～6周及消融治療后立即進(jìn)行，并在3～6個(gè)月后隨訪［6，16，25］；CT、MRI檢查等可在3個(gè)月后進(jìn)行，以后每年至少隨訪1次，并按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）評(píng)估療效；必要時(shí)可行18F-FDG PET/CT定量評(píng)估腫瘤的葡萄糖代謝變化。如在隨訪中發(fā)現(xiàn)PD，則應(yīng)考慮全身治療。

建議5：對(duì)單發(fā)、伴有局部臨床癥狀、侵犯周?chē)匾K器及組織結(jié)構(gòu)的RAIR-DTC病灶，可采取局部治療。

3.3 全身治療

全身治療的適應(yīng)證主要為：① RAIR-DTC患者病情進(jìn)展迅速；② 臨床癥狀明顯，甚至危及患者生命（但預(yù)期生存時(shí)間大于3個(gè)月）；③ 無(wú)法采取適宜的局部治療方案等［23］。全身治療的策略主要包括抑制腫瘤生長(zhǎng)和（或）抗血管生成的靶向藥物治療、誘導(dǎo)分化治療、化療等，其中靶向藥物在進(jìn)展期RAIR-DTC的治療中正得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。在采取全身治療的同時(shí)應(yīng)維持TSH抑制治療。

給患者行靶向藥物治療前，應(yīng)綜合評(píng)估患者既往治療史及反應(yīng)、當(dāng)前一般狀況、合并基礎(chǔ)疾病、血清及影像學(xué)進(jìn)展等，積極控制合并癥，了解是否存在可能導(dǎo)致靶向治療不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高的危險(xiǎn)因素，在權(quán)衡患者獲益及風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上作出決策。同時(shí)應(yīng)通過(guò)患者教育以實(shí)現(xiàn)治療后不良反應(yīng)的自我管理，及時(shí)復(fù)診并接受規(guī)范處理。

RAIR-DTC患者開(kāi)始接受靶向藥物治療后，應(yīng)定期復(fù)查血清學(xué)及影像學(xué)變化，隨訪間隔為3～6個(gè)月，并進(jìn)行療效評(píng)估。由于靶向藥物的不良反應(yīng)比較常見(jiàn)，故RAIR-DTC患者接受靶向治療后，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)發(fā)生情況。隨訪間隔2周～3個(gè)月，并應(yīng)個(gè)體化管理，對(duì)不良反應(yīng)及時(shí)對(duì)癥處理，并關(guān)注其病情變化。如病灶不同程度緩解或維持穩(wěn)定，且不良反應(yīng)耐受較好，則可持續(xù)接受靶向藥物治療。但如果療效評(píng)估結(jié)果為PD，或患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件（serious adverse event，SAE）而難以耐受，則應(yīng)終止靶向治療［22］。RAIR-DTC的診治管理路徑和處理策略選擇見(jiàn)附錄Ⅰ。

建議7：對(duì)RAIR-DTC患者，如病情進(jìn)展迅速，可考慮靶向藥物治療、化療等。