血清缺氧誘導(dǎo)因子-α水平與妊娠期高血壓疾病子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的關(guān)系

楊燕　盧偉　劉明娟　方建紅　李秀娟

[摘要] 目的 探討血清缺氧誘導(dǎo)因子-α（HIF-α）水平與妊娠期高血壓疾病子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的關(guān)系。 方法 選取2017年1月～2018年5月山東省青島市城陽(yáng)區(qū)人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的妊娠期高血壓疾病患者100例作為觀察組，并根據(jù)血壓及并發(fā)癥情況將其分為重度子癇前期組（n = 21）、子癇前期組（n = 35）、妊娠期高血壓組（n = 44），另選取同期于我院正常體檢的40名健康孕婦為對(duì)照組，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清HIF-α水平，采用彩色多普勒超聲計(jì)算出血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。比較各組血清HIF-α、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，采用Pearson相關(guān)性分析血清HIF-α與血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的相關(guān)性。 結(jié)果 觀察組受試者血清HIF-α、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。重度子癇前期組、子癇前期組患者血清HIF-α、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)均明顯高于妊娠期高血壓組（P < 0.05），且重度子癇前期組上述參數(shù)高于子癇前期組（P < 0.05）。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析顯示，妊娠期高血壓疾病血清HIF-α與搏動(dòng)指數(shù)、阻力指數(shù)、收縮期峰值流速/舒張期峰值流速比值均呈正相關(guān)（r = 0.687、0.652、0.329，P = 0.000、0.000、0.012）。 結(jié)論 血清HIF-α在妊娠期高血壓疾病中呈現(xiàn)高表達(dá)，且與子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)呈密切相關(guān)性，推測(cè)其可能參與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生、發(fā)展。

[關(guān)鍵詞] 血清缺氧誘導(dǎo)因子-α;妊娠期高血壓疾病;子宮動(dòng)脈;血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)

[中圖分類號(hào)] R714.24 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2019）05（c）-0077-04

[Abstract] Objective To investigate the relationship between serum hypoxia-inducible factor-alpha （HIF-α） level and uterine artery hemodynamic parameters in hypertensive disorders of pregnancy. Methods A total of 100 patients with hypertensive disorders of pregnancy admitted in Chengyang People′s Hospital of Qingdao City in Shandong Province （"our hospital" for short） from January 2017 to May 2018 were selected as observation group. According to blood pressure and complications， they were divided into severe preeclampsia group （n = 21）， preeclampsia group （n = 35）， pregnancy induced hypertension group （n = 44）. Another 40 healthy pregnant women who had normal physical examination in our hospital during the same period were selected as control group. The serum level of HIF-α was detected by enzyme-linked immunosorbent assay， hemodynamic parameter was calculated by color Doppler ultrasound. The changes of serum HIF-α and hemodynamic parameter in each group was compared. The correlation between serum HIF-α and hemodynamic parameter was analyzed by Pearson correlation analysis. Results The level of serum HIF-α and hemodynamic parameters in observation group were significantly higher than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The serum level of HIF-α and hemodynamic parameters in severe preeclampsia group and preeclampsia group were significantly higher than those in pregnancy induced hypertension group （P < 0.05）， and the above indexes in severe preeclampsia group were higher than those in preeclampsia group （P < 0.05）. Pearson correlation analysis showed that the serum HIF-α level of hypertensive disorders of pregnancy was positively correlated with pulsatility index， resistance index， peak systolic velocity/diastolic peak velocity ratio （r = 0.687， 0.652， 0.329， P = 0.000， 0.000， 0.012）. Conclusion Serum HIF-α is highly expressed in hypertensive disorders of pregnancy and is closely related to uterine artery hemodynamics. It is speculated that HIF-α may participate in the occurrence and development of hypertensive disorders of pregnancy.

[Key words] Serum hypoxia-inducible factor-α; Hypertensive disorders of pregnancy; Uterine artery; Hemodynamic parameter

妊娠期高血壓疾病是妊娠期的常見并發(fā)癥之一，主要臨床癥狀有高血壓、水腫以及蛋白尿等，病情嚴(yán)重者會(huì)產(chǎn)生頭痛、視力模糊、全身性痙攣，甚至昏迷[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[2]，我國(guó)妊娠婦女有5%～10%患有妊娠期高血壓疾病，因妊娠期高血壓疾病致死的產(chǎn)婦占妊娠相關(guān)死亡總數(shù)的10%～16%，已成為我國(guó)孕產(chǎn)婦死亡的第二大原因。目前臨床上常用的妊娠期高血壓疾病預(yù)測(cè)方法有翻身試驗(yàn)、平均動(dòng)脈壓測(cè)定、血液流變學(xué)實(shí)驗(yàn)等，但效果均不甚理想[3]。目前妊娠期高血壓的確切發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，隨著對(duì)此病的深入研究，胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞受損以及滋養(yǎng)細(xì)胞淺著床學(xué)說(shuō)得到了較多學(xué)者的認(rèn)可，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為孕婦妊娠早期時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞異常分化，導(dǎo)致子宮螺旋動(dòng)脈重塑受限，加之血管活性物質(zhì)分泌失衡，最終引發(fā)可滋養(yǎng)細(xì)胞淺著床以及胎盤缺血缺氧[4-5]。而血清缺氧誘導(dǎo)因子-α（HIF-α）作為激活缺氧反應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)因子，在調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)方面發(fā)揮著重要作用，考慮可將其作為妊娠期高血壓疾病的檢測(cè)指標(biāo)之一[6]。鑒于此，本研究通過(guò)檢測(cè)HIF-α水平，并分析其與妊娠期高血壓疾病子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的關(guān)系，以期為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取山東省青島市城陽(yáng)區(qū)人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2017年1月～2018年5月收治的100例妊娠期高血壓疾病患者作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》[7]中有關(guān)妊娠期高血壓疾病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);②所有患者妊娠前均為月經(jīng)正常者;③病例資料完整者;④患者及其家屬知情本次研究并簽署了同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他妊娠并發(fā)癥者;②合并心肝腎等臟器功能不全者;③合并惡性腫瘤者;④精神障礙無(wú)法配合本次研究者;⑤既往有死胎、多胎以及死產(chǎn)妊娠史者;⑥妊娠前已有高血壓病史者。本研究已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審核。觀察組患者根據(jù)血壓及并發(fā)癥情況，將其分為妊娠期高血壓組（n = 44）、子癇前期組（n = 35）、重度子癇前期組（n = 21），另選取同期于我院正常體檢的40名健康孕婦為對(duì)照組，四組孕婦基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

1.2 方法

1.2.1 分組標(biāo)準(zhǔn) ?妊娠期高血壓疾病分組標(biāo)準(zhǔn)如下：①妊娠期高血壓：妊娠20周后血壓>140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），但產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)血壓恢復(fù)正常者;②輕度子癇前期：妊娠20周后血壓>140/90 mmHg，同時(shí)伴有隨機(jī)尿蛋白弱陽(yáng)性或蛋白尿≥0.3 g/2 h，但產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)血壓恢復(fù)正常者;③重度子癇前期：妊娠20周后血壓>160/110 mmHg，伴有隨機(jī)尿蛋白陽(yáng)性或尿蛋白≥2.0 g，但產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)血壓恢復(fù)正常者。

1.2.2 血清學(xué)檢測(cè) ?所有受試者于入院當(dāng)天抽取空腹肘靜脈血約4 mL，采用GF105B型高速離心機(jī)（上海浦東天本離心機(jī)械有限公司生產(chǎn)）進(jìn)行離心分離，3000 r/min離心8 min，離心半徑10 cm，分離取血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清HIF-α水平，試劑盒購(gòu)自深圳晶美生物科技有限公司（生產(chǎn)批號(hào)：20170514），嚴(yán)格遵守試劑盒操作進(jìn)行。

1.2.3 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)檢測(cè) ?所有受試者采用ACUSON Sequoia 512型彩色多普勒超聲行腹部檢查，檢查時(shí)，孕婦呈仰臥位，先常規(guī)檢查胎兒發(fā)育情況、羊水等。隨后探查胎盤，清晰顯示子宮螺旋動(dòng)脈后，血流與聲束的夾角控制在15°內(nèi)，獲得滿意多普勒血流頻譜后停止，計(jì)算出血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括收縮期峰值流速/舒張期峰值流速比值、搏動(dòng)指數(shù)、阻力指數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);采用Pearson相關(guān)性分析各參數(shù)的相關(guān)性，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組、觀察組受試者血清HIF-α、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較

觀察組受試者血清HIF-α、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 不同亞組患者血清HIF-α、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較

重度子癇前期組、子癇前期組患者血清HIF-α、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)均明顯高于妊娠期高血壓組（P < 0.05），且重度子癇前期組上述參數(shù)高于子癇前期組（P < 0.05）。見表3。

2.3 相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)性分析顯示，妊娠期高血壓疾病患者血清HIF-α與搏動(dòng)指數(shù)、阻力指數(shù)、收縮期峰值流速/舒張期峰值流速比值均呈正相關(guān)（r = 0.687、0.652、0.329，P = 0.000、0.000、0.012）。見圖1。

3 討論

妊娠期高血壓疾病是產(chǎn)科最常見的并發(fā)癥，是致死孕婦死亡、胎兒生長(zhǎng)受限以及圍生兒死亡的重要原因之一[8]。雖現(xiàn)如今臨床已有大量的有關(guān)妊娠期高血壓的基礎(chǔ)類研究，但對(duì)于該病的病因及具體發(fā)病機(jī)制迄今尚無(wú)統(tǒng)一說(shuō)法。多數(shù)研究均支持妊娠期高血壓是多種細(xì)胞因子相互作用的結(jié)果，孕婦正常妊娠時(shí)，胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞于妊娠10周時(shí)開始入侵至母體，包括侵入子宮肌層內(nèi)1/3的螺旋動(dòng)脈，導(dǎo)致機(jī)體血管擴(kuò)張，足夠的血流保證了胚胎及胎盤的需求。由此可以看出，血管重構(gòu)在胚胎生長(zhǎng)發(fā)育中的重要作用[9-11]。當(dāng)孕婦處于高血壓狀態(tài)時(shí)，胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞功能不全致使子宮蛻膜生理性血管重鑄障礙，引起血清HIF-α升高[12]。HIF-α是目前唯一發(fā)現(xiàn)在特異性缺氧條件下發(fā)揮活性的一類轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控轉(zhuǎn)錄多個(gè)靶基因，主要由α和β亞基組成，參與機(jī)體對(duì)缺氧的反應(yīng)[13-14]。已有研究證實(shí)[15]，作為缺氧敏感調(diào)節(jié)因子的血清HIF-α在妊娠早期參與胎盤的血管重建。但現(xiàn)臨床關(guān)于血清HIF-α于妊娠期高血壓的病理特點(diǎn)報(bào)道尚不多見，本研究就此展開探討，以期對(duì)臨床診治提供幫助。

本次研究結(jié)果顯示，觀察組受試者血清HIF-α、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)均顯著高于對(duì)照組。提示妊娠期高血壓疾病患者血清HIF-α呈現(xiàn)較高狀態(tài)，且子宮供血存在異常，與朱錦明等[16]的研究基本一致。妊娠早期時(shí)，胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞種植于宮腔內(nèi)，血供尚顯不足，此時(shí)血清HIF-α已有一定的分泌水平，使胚胎耐受低氧環(huán)境，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育生長(zhǎng)[17]。同時(shí)伴隨著子宮血管增生，胚胎已處于高氧狀態(tài)，正常孕婦體內(nèi)血清HIF-α水平逐漸下降，而妊娠期高血壓疾病血管處于痙攣狀態(tài)，導(dǎo)致供血大幅度減少，局部組織缺血缺氧，誘發(fā)血清HIF-α合成分泌[18-20]。同時(shí)，正常孕婦受精卵著床后，滋養(yǎng)細(xì)胞入侵子宮螺旋動(dòng)脈，使其血管擴(kuò)張，血流阻力降低，血流速度加快。而妊娠期高血壓疾病子宮動(dòng)脈管腔狹窄，致使胎盤循環(huán)阻力增高，血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)異常。研究結(jié)果還顯示，隨著血壓及并發(fā)癥情況的加重，血清HIF-α、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)均呈不斷上升狀態(tài)，提示血清HIF-α以及血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)均可反映妊娠期高血壓病情的嚴(yán)重程度，分析其原因，隨著孕齡的增加，滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)能力降低，而血清HIF-α又處于持續(xù)高表達(dá)狀態(tài)，影響滋養(yǎng)細(xì)胞的分化以及植入能力，隨著妊娠的繼續(xù)，胚胎需求與胎盤灌注供給的矛盾日益加劇，胎盤缺血缺氧的同時(shí)，反過(guò)來(lái)作用于機(jī)體，引起細(xì)胞毒性損傷、血管通透性等一系列改變，進(jìn)而導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)異常加劇，加重患者病情。同時(shí)研究經(jīng)Pearson相關(guān)性分析顯示，妊娠期高血壓疾病患者血清HIF-α與血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)均呈正相關(guān)，再一次證實(shí)血清HIF-α水平可以反映妊娠期高血壓疾病的病情嚴(yán)重程度。

綜上所述，血清HIF-α在妊娠期高血壓疾病中呈現(xiàn)高表達(dá)，且與子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)呈密切相關(guān)性，推測(cè)其可能參與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生、發(fā)展，有望成為臨床風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

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（收稿日期：2018-11-16 ?本文編輯：李亞聰）