mDixon技術(shù)在成人非酒精性脂肪性肝病臨床診斷中的初步應用

肝臟脂肪定量在代謝綜合征及非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等疾病的早期預防、診斷、治療、療效評價以及預后評估等方面均具有重要的臨床價值。組織學檢查是目前診斷NAFLD的“金標準”，但穿刺為有創(chuàng)操作，且存在取樣誤差、判讀誤差和可重復性差等缺點，臨床應用受限[1-2]。為了滿足臨床需要，許多無創(chuàng)診斷方法越來越受到重視。影像學方法在診斷脂肪變性方面具有較好的敏感度和特異度，且準確度較高，近年來發(fā)展較快。

超聲和CT檢查是檢測肝脂肪變性的經(jīng)典手段，但受到技術(shù)限制，CT在診斷<30%的肝脂肪變含量時的檢出能力較差[3]，且由于射線輻射的影響，應用超聲檢測<20%的肝臟脂肪變的敏感度只有55%[4]。近年來新興的檢查方法如受控衰減參數(shù)(CAP)的診斷效能優(yōu)于傳統(tǒng)超聲，但對輕度脂肪肝定量檢測的可靠性相對較差[5]。

基于梯度多回波成像(也稱為化學位移編碼成像，CSE-MRI)是近年來新興的技術(shù)，采用了多回波成像技術(shù)，獲得外磁場作用下水和脂肪質(zhì)子的圖像及信號強度，通過計算脂肪質(zhì)子密度占水分子與脂肪質(zhì)子密度總和的百分比(質(zhì)子密度脂肪分數(shù)，PDFF)，可以準確計算脂肪含量。人體肝臟活組織檢查研究結(jié)果表明磁共振(MR)-PDFF可準確反映肝臟的三酰甘油表達水平[6]。有研究表明PDFF可作為精確定量脂肪的非侵入性選擇方法[7]。2016年歐洲肝臟研究協(xié)會關(guān)于NAFLD的指南指出，MR-PDFF是脂肪變性診斷的非侵入性參考標準[8]，PDFF已成為一種肝組織脂肪變診斷的新方法[9]。

本研究擬運用6回波梯度成像(采用mDixon-Quant技術(shù))進行肝臟脂肪半定量分析，探討PDFF在量化肝臟脂肪中的初步應用價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2018年3月至2018年9月在上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院進行MR上腹部mDixon成像序列掃描的患者，排除肝臟其他疾病以及因惡性腫瘤正在接受化學、放射治療的患者。超聲診斷標準為具備以下三項腹部超聲表現(xiàn)中的兩項者為彌漫性脂肪肝[10]：(1)肝臟近場回聲彌漫性增強(“明亮肝”)，回聲強于腎臟；(2)肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；(3)肝臟遠場回聲逐漸衰減。

1.2 MR及超聲設備參數(shù)

3.0 T MR機(型號為Ingenia，荷蘭飛利浦公司生產(chǎn))，mDixon-Quant序列采集參數(shù)如下：回波數(shù)為6；TE = n×1.15 ms，n=1,...,6；翻轉(zhuǎn)角5°；TR= 10.3 ms；FOV= 400×350×210 mm3，矩陣320×256×70, 掃描時間為16 s，屏氣掃描，接收線圈為腹部32通道表面線圈。彩色多譜勒超聲機由美國通用醫(yī)療公司生產(chǎn)，型號為LOGIQ E9，使用凸陣型腹部探頭，頻率為3～5 MHz。

1.3 MR數(shù)據(jù)測量

肝PDFF測量：選取圓形感興趣區(qū)域(Region of interest，ROI)，面積約100 mm2，將ROI置于FF圖上第一肝門水平肝右葉實質(zhì)，避開主要血管、膽管，并確保ROI不超出肝臟組織范圍，記錄PDFF值(單位：%)。

平臍孔水平測量橫斷位最大前后徑a及最大左右徑b(單位：mm)，根據(jù)公式L=πa+2(b-a)計算腹圍周長(單位：mm)，并測量同一層面前腹部皮下脂肪厚度(單位：mm)。見圖1。

圖1肝臟MR PDFF測量方法A肝臟PDFF圖，ROI放置B臍孔平面最大前后徑、左右徑測量以及皮下脂肪厚度測量示意圖

1.4 NAFLD肝細胞脂肪變嚴重程度評分

參照中華醫(yī)學會肝病學分會NAFLD診療指南2010修訂版[10]標準，按照病理肝細胞脂肪變程度進行評分，即肝細胞脂肪變細胞占0～5%計0分，占5%～33%計1分，占34%～66%計2分，占66%以上計3分。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用 SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。使用泊松回歸進行肝臟脂肪與所選變量變化的趨勢分析及相關(guān)關(guān)系分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入436例成人患者的腹部MR進行脂肪定量分析，其中女性199例，男性237例，年齡為20～89歲。常規(guī)MR診斷顯示肝臟脂肪變性有51例，超聲診斷顯示肝臟脂肪變性有61例。肝臟PDFF范圍：0.03%～27.78%，均值4.70%。按照病理分級標準進行肝臟PDFF分級，其中1級(PDFF<5%)有324例，2級以上(PDFF≥5%)有112例(25.69%)。見表1、圖2。

表1 患者基本資料與肝臟PDFF的關(guān)系

注：a提示肝臟PDFF與指標存在相關(guān)性，aP<0.05

圖2 肝臟脂肪含量分布頻率

2.2 MRI-PDFF與常規(guī)MR、超聲診斷脂肪肝比較

436例患者中MR-PDFF診斷脂肪肝的陽性率為25.69%，高于超聲(13.99%)。其中112例PDFF脂肪肝陽性患者中，51例超聲顯示陰性，其對應PDFF范圍為5.13%～13.19%。PDFF陽性且超聲陰性的比例為45.5%，MR陰性比例為54.5%。

2.3 肝臟脂肪含量與年齡、性別的關(guān)系

運用泊松回歸分析肝臟脂肪含量隨年齡變化的趨勢，發(fā)現(xiàn)男女肝臟脂肪含量峰值的年齡有所不同，男性出現(xiàn)兩個高峰，分別是30～40歲和50～60歲；女性峰值年齡是在30～40歲，隨后呈下降趨勢。見圖3。

2.4 肝臟脂肪含量與皮下脂肪厚度、腹圍的關(guān)系

對肝臟脂肪PDFF與年齡、性別、皮下脂肪厚度、腹圍相關(guān)關(guān)系進行分析發(fā)現(xiàn)，男女肝臟脂肪含量均與皮下脂肪厚度、腹圍有明顯相關(guān)性(P<0.05)；在男性中，PDFF與年齡有關(guān)(P=0.007 8)，女性則與年齡無明顯相關(guān)(P=0.089 7)。見表1。

圖3 不同年齡段人群肝臟脂肪含量分布

3 討論

循環(huán)脂質(zhì)超過脂肪組織的儲存和代謝能力時，在非脂肪組織內(nèi)發(fā)生脂質(zhì)的進行性和異常保留，這個過程稱為脂肪變性[11]。脂滴在細胞質(zhì)中積聚，導致細胞功能障礙或死亡，這種現(xiàn)象稱為脂毒性[12]。以上機制可能涉及肝臟、心臟、骨骼肌和胰腺[13]。NAFLD是指肝組織中5%以上的肝細胞發(fā)生脂肪沉積，并除外乙醇及其他明確的損肝因素所致的疾病。臨床上無創(chuàng)區(qū)分NAFLD的不同階段相對困難。

3.1 MR-PDFF肝臟脂肪變性檢測的可行性

已有研究廣泛比較了肝臟質(zhì)子磁共振波譜(MRS)和CSE-MRI兩種方法量化PDFF的準確性，通過與組織穿刺標本比較，MR-PDFF可實現(xiàn)精確定量肝臟脂肪[14-15]，而且應用不同場強、不同廠商的MR機以及采用不同重建方法獲得的MR-PDFF的結(jié)果亦有很好的一致性[16]。

3.2 肝臟脂肪變性MR-PDFF與超聲檢出率比較

由于應用肝臟超聲診斷脂肪肝主要依靠主觀判斷，對肝臟脂肪沉積尤其是輕中度的脂肪沉積，存在一定程度的漏診率。本研究中，應用超聲檢出的脂肪肝陽性比例低于MR-PDFF，其中超聲陰性且PDFF陽性的比例高達45.5%，而這部分患者的PDFF分布均<15%，提示均為輕度肝臟脂肪變性，表明超聲對輕度肝臟脂肪浸潤存在一定程度的低估。

3.3 肝臟脂肪變性MR-PDFF的特征及影響因素

日本[18]和德國[19]的人群流行病學研究描述了年齡相關(guān)的肝臟脂肪含量隨著年齡增加而升高，40～50歲呈高峰，隨后逐漸下降；對德國人群的進一步研究發(fā)現(xiàn)存在性別差異，男性在20～50歲之間呈持續(xù)升高趨勢，女性則為40～65歲[19]。本研究發(fā)現(xiàn)男性在30～60歲時肝臟脂肪含量持續(xù)上升，且出現(xiàn)兩個高峰，分別是30～40歲和50～60歲；而女性肝臟脂肪含量峰值年齡是30～40歲，隨后呈下降趨勢，與德國東部白種人群的研究結(jié)果有所不同，推測這可能與飲食不同有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示年齡與肝臟脂肪含量明顯相關(guān)(P<0.05)，但按照性別進一步分組分析，發(fā)現(xiàn)女性與年齡的相關(guān)性并不明顯(P>0.05)，而男性肝臟脂肪含量則與年齡密切相關(guān)(P=0.0087)。這與德國東北部白種人群的研究結(jié)果不同，該研究并沒有發(fā)現(xiàn)年齡與肝臟脂肪含量有密切相關(guān)性，而指出腰圍/身高比與肝臟脂肪含量的關(guān)系更密切[19]。

本研究進一步分析了皮下脂肪厚度和腹圍對肝臟脂肪含量的影響，雖然肥胖是由人體質(zhì)指數(shù)(BMI)大于或等于30 kg/m2定義的，但腹部脂肪堆積的人通常具有代謝特征改變(也稱為代謝綜合征)，已有研究表明脂肪增加了患NAFLD的風險，但BMI與預測該風險無關(guān)，而脂肪分布不同，尤其是腹腔脂肪的變化，對評估代謝因素引起的代謝風險更具有決定性作用[20]。Ramírez-Vélez等[21]發(fā)現(xiàn)，在去除性別、年齡、青春期、BMI、飲食等因素影響后，西班牙青少年非NAFLD組的肝臟脂肪含量與腹腔脂肪有較高的相關(guān)性(P<0.05)。因此，探討腰圍，尤其是腹腔脂肪含量與代謝綜合征的相關(guān)性尤為重要。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)皮下脂肪厚度和腹圍與肝臟脂肪含量均有顯著相關(guān)性(P<0.01)，兩者雖沒有性別差異，但男性的相關(guān)性較女性更密切，尤其是腹圍。

為了滿足臨床對腹腔脂肪分布定量評估的需要，在過去的幾十年中，基于各種MRI采集，例如T1加權(quán)、T2加權(quán)或CSE-MRI，出現(xiàn)了各種SAT和VAT體積分割方法，每種方法都具有各自的優(yōu)缺點[22]。 因為T1加權(quán)和T2加權(quán)圖像對比度隨B0場強變化而變化，這可能是限制多中心研究的問題。本研究采用通過測量橫斷位圖像前后徑、左右徑計算腹圍截面積，測量同層面腹壁皮下脂肪厚度來評估腹腔和腹壁脂肪分布，方法簡便易行，還可避免體積分割法的機器誤差及用卷尺進行腹圍測量的人為誤差。

3.4 本研究的局限性

本研究為小樣本單中心研究，且僅進行了肝右葉一個ROI取點測量，雖有研究顯示MRI-PDFF在每個肝段、肝葉和整個肝臟的檢測結(jié)果均有較好的準確性，測量結(jié)果的變異度很小，但也有研究建議使用多個大ROI對盡可能多的肝臟區(qū)域進行采樣，初步結(jié)果尚有待進一步大樣本驗證[23-24]。Runge等[25]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)MRS-PDFF可以對NAFLD進行脂肪變性分級，但本研究的肝臟脂肪含量范圍介于0.03%～27.78%，沒有S2、S3級患者，存在一定采樣偏移。德國的流行病學數(shù)據(jù)還發(fā)現(xiàn)，肝臟脂肪含量與代謝綜合征相關(guān)的變化有關(guān)，如腰圍/身高比、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿酸、血清三酰甘油和血壓[19]。本研究僅分析了肝臟脂肪含量與年齡、性別、皮下脂肪和腹圍的關(guān)系，有待進一步進行肝臟脂肪含量與代謝綜合征的相關(guān)血清生物化學指標的深入分析。

綜上所述，基于mDixon技術(shù)的MRI-PDFF能自動獲得相應肝臟的脂肪含量值，具有方便快捷、結(jié)果可靠、重復性好等優(yōu)勢，在臨床應用中有望替代肝穿刺，進行人群的大樣本脂肪性肝病的診斷及流行病學特征分析。