艾拉莫德治療強直性脊柱炎的療效和安全性研究

許百潔?莫守崎?薛曉倩?吳悅

【摘要】目的 評估艾拉莫德在治療強直性脊柱炎（AS）中的療效與安全性。方法 收集42例AS患者，隨機分為觀察組和對照組，每組各21例。觀察組患者予艾拉莫德聯(lián)合塞來昔布治療，對照組使用柳氮磺胺吡啶片聯(lián)合塞來昔布治療，2組療程均為24周。在治療4、12、24周末評價療效及安全性。結(jié)果 治療12周末及24周末，觀察組達AS國際評估工作組反應指標（ASAS）20患者比例均高于對照組（P均< 0.05），且觀察組患者的背痛視覺模擬評分、Bath AS疾病活動性指數(shù)、Bath AS功能指數(shù)評分及ESR、CRP均低于對照組（P均< 0.05）。2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。結(jié)論 艾拉莫德能有效緩解AS患者病情，且安全性良好。

【關鍵詞】艾拉莫德;強直性脊柱炎;風濕性疾病;療效;安全性

Clinical efficacy and safety of iguratimod in treatment of ankylosing spondylitis Xu Baijie， Mo Shouqi， Xue Xiaoqian， Wu Yue. Department of Rheumatology and Immunology， Jieyang Peoples Hospital， Jieyang 522000， China

【Abstract】Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of iguratimod in the treatment of ankylosing spondylitis （AS）. Methods A total of 42 AS patients were recruited and randomly assigned into the observation （n = 21） and control groups （n = 21）. In the observation group， patients were treated with iguratimod combined with celecoxib， and those in the control group were treated with sulfasalazine in combination with celecoxib for 24 weeks. Clinical efficacy and safety were evaluated at 4， 12 and 24 weeks after corresponding treatment. Results At 12 and 24 weeks， the proportion of patients reaching Achieving Assessment in Ankylosing Spondylitis 20 （ASAS 20） in the observation group was significantly higher compared with that in the control group （both P < 0.05）. In addition， the Visual Analog Scale for spinal pain， Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index， Bath AS functional index， erythrocyte sedimentation rate （ESR） and C-reactive protein （CRP） in the observation group were remarkably lower than those in the control group （all P < 0.05）. The incidence of adverse events did not significantly differ between two groups （P > 0.05）. Conclusion Iguratimod can effectively alleviate AS with high safety.

【Key words】Iguratimod;Ankylosing spondylitis;Antirheumatic disease;Efficacy;Safety

強直性脊柱炎（AS）是一種以侵襲中軸脊柱關節(jié)、外周關節(jié)、韌帶附著點及肌腱端等部位的慢性、系統(tǒng)性、炎癥性疾病，其主要的臨床表現(xiàn)是腰背痛，嚴重者可發(fā)生脊柱畸形和關節(jié)強直。目前發(fā)病機制未明，學界認為可能與T、B淋巴細胞亞群失衡及IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子分泌異常有關[1-3]。艾拉莫德是一種新型的改善病情抗風濕藥物（DMARD），具有抗炎、抗細胞因子、抑制NF-κB活性、抑制破骨細胞生成及促進成骨細胞分化等效果，對AS可能具有潛在的治療作用[4-7]。多項研究已證明艾拉莫德治療類風濕性關節(jié)炎的有效性及安全性，但尚缺乏治療AS方面的報道[4， 8]。本研究擬采用前瞻性臨床研究，旨在探討艾拉莫德對活動期AS患者的療效和安全性，有望為AS治療提供新的行之有效的治療方案。

對象與方法

一、研究對象

收集2018年12月至2019年7月我院風濕科收治的42例AS患者，年齡18 ～ 65歲、中位年齡35歲。納入病例需具備以下所有條件：①符合1984年美國風濕病學會修訂的AS診斷標準;②患者處于AS活動期，即Bath AS疾病活動性指數(shù)（BASDAI）≥4，夜間痛及背痛視覺模擬評分（VAS）≥4;③已婚、已育，仍有生育能力的患者在研究期間及研究結(jié)束后12個月內(nèi)自愿采取避孕措施;④患者血液學檢查白細胞≥4.0×109/L、中性粒細胞≥1.5×109/L、血小板≥100×1012/L、血紅蛋白≥110 g/L，凝血功能正常，血生化總膽紅素、AST、ALT、血清肌酐均不超過正常值上限。排除具有以下任何一項條件者：①處于妊娠或哺乳期女性;②合并其他風濕性疾病，如類風濕關節(jié)炎、SLE等;③合并急、慢性感染性疾病，如結(jié)核、乙肝病毒活動、艾滋病等;④合并嚴重的多器官功能不全;⑤惡性腫瘤患者。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準，入組者均自愿簽署知情同意書。

二、治療方法

42例患者根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組（21例）和對照組（21例）。2組患者均停原用藥。對照組予柳氮磺胺吡啶片1 g每日2次口服，觀察組患者予艾拉莫德25 mg每日2次口服。同時，2組均予塞來昔布0.2 g每日1次口服。2組療程均為24周。

三、觀察內(nèi)容

2組患者分別在治療前（基線期）以及治療4、12、24周末進行風濕免疫?？企w檢、實驗室檢查（血尿糞常規(guī)、肝腎功能、CRP、ESR）、VAS（包

括夜間痛及背痛）、BASDAI、Bath AS功能指數(shù)（BASFI）、AS國際評估工作組反應指標（ASAS）評分。ASAS 20指患者在以下4個指標中至少3項有20%改善：①患者的總體 VAS;②患者評估的夜間痛和背痛 VAS;③BASFI;④炎癥反應，即 BASDAI 中最后 2 項和晨僵有關的 VAS 平均得分。如觀察組患者出現(xiàn)肝功能異常（較前次實驗室檢查升高200%以上）、腎功能異常、末梢血白細胞< 3.0×109/L 等，停止服用艾拉莫德。

四、安全性評估

包括動態(tài)監(jiān)測患者血常規(guī)、肝功能、腎功能; 記錄患者每次隨訪的生命體征（體溫、脈搏、呼吸、血壓），隨時觀察患者不適癥狀，詳細記錄其發(fā)生時間、嚴重程度、頻率、持續(xù)時間、處理方法與結(jié)局、是否終止治療，并判斷其與藥物之間是否存在因果關系。

五、統(tǒng)計學處理

所有的統(tǒng)計學分析均在SPSS 18.0上進行。療效和安全性評價均采用意向性分析，對各觀察值進行統(tǒng)計學描述。本研究僅關注組間差異，對正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

一、觀察組與對照組AS患者的基線特征比較

觀察組男16例、女5例，年齡（35.1±10.3）歲，對照組男18例、女3例，年齡（34.3±9.5）歲，2組患者的性別構(gòu)成及年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05）。2組患者間基線特征比較差異亦均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05），見表1。

二、治療期間觀察組與對照組AS患者中達到ASAS 20比例比較

治療4周末，觀察組、對照組中達到ASAS 20分別為2例（10%）、1例（5%），組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療12周末，觀察組、對照組中達到ASAS 20分別為8例（38%）、3例（14%），組間比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2 = 3.079，P = 0.079）。至治療24周末，觀察組、對照組中達到ASAS 20分別為13例（62%）、6例（29%），組間比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2 = 4.709，P = 0.030）。

三、治療期間觀察組與對照組AS患者的治療評價指標比較

治療4周末，2組患者背痛VAS、BASDAI、BASFI評分和ESR、CRP水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05）。至治療第12周末及第24周末，觀察組患者背痛VAS、BASDAI、BASFI、ESR和CRP均低于對照組（P均< 0.05），見表2。

四、安全性評價

2組AS患者在治療期間均無發(fā)生嚴重不良反應。觀察組出現(xiàn)胃腸道不適2例，對照組為3例;2組均有1例出現(xiàn)肝功能異常。觀察組不良反應發(fā)生率為14%（3/21），對照組為19%（4/21）。2組不良反應的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。對出現(xiàn)不良反應的患者給予對癥治療后，其不適癥狀均緩解。

討論

AS是一種常見的與免疫因素相關的慢性、系統(tǒng)性、炎癥性疾病，主要侵襲中軸脊柱關節(jié)、外周關節(jié)、韌帶附著點及肌腱端等部位。AS多發(fā)生于青少年男性患者，有較高致殘率，約1/3的AS患者在確診后20年內(nèi)喪失勞動力。目前發(fā)病機制未明，普遍認為AS是多因素導致的多基因疾病，其中遺傳和免疫因素占主導，已知HLA-B27基因為AS的易感性基因[9]。T、B淋巴細胞亞群失衡、IL-1、IL-6、TNF-α等表達異常對AS患者關節(jié)腫痛、晨僵等臨床癥狀有較大影響[1-3]。

既往AS的治療主要依賴于NSAID和DMARD。NSAID因其對環(huán)氧酶的抑制作用為非選擇性，故胃腸道反應較明顯。柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、來氟米特等DMARD的不良反應發(fā)生率高，對肝腎功能及胃腸道損害較大，起效緩慢。自TNF-α拮抗劑上市后，其在治療AS方面具有良好的臨床療效，中華醫(yī)學會風濕病學分會推薦TNF-α拮抗劑為AS的一線藥物[10]。然而，TNF-α拮抗劑需要長期服用，高昂的價格限制了其廣泛的臨床應用。

艾拉莫德屬于新型DMARD，具有抗炎、抗細胞因子、抑制NF-κB活性、抑制破骨細胞生成及促進成骨細胞分化的作用[4-7]。對AS可能具有潛在的治療作用。目前多項研究證實艾拉莫德治療類風濕性關節(jié)炎的有效性及安全性，但在治療AS方面的報道卻較少[4， 8]。近年國內(nèi)有研究顯示艾拉莫德治療AS有較好的療效及安全性，但其樣本量較少[11-14]。本研究比較了艾拉莫德與傳統(tǒng)DMARD柳氮磺胺吡啶在AS中的療效及安全性。結(jié)果表明，治療12周末觀察組達ASAS 20的患者比例為38%，治療24周末為62%;對照組治療12周末達ASAS 20的患者比例為14%，第24周末為29%。觀察組達ASAS 20的患者比例明顯高于對照組。觀察組患者在治療12周末及24周末時，背痛VAS、BASDAI、BASFI評分及ESR、CRP均低于對照組。提示艾拉莫德能有效改善AS患者的臨床癥狀，緩解AS病情，并且療效優(yōu)于柳氮磺胺吡啶。在安全性方面，觀察組不良反應發(fā)生率為14%，對照組為19%，2組不良反應的發(fā)生率相近，提示使用艾拉莫德治療AS并未增加不良反應，安全性良好。

綜上所述，新型DMARD艾拉莫德能有效改善AS患者疾病嚴重程度，緩解AS患者臨床癥狀，治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)藥物柳氮磺胺吡啶，并且安全性良好，可應用于AS患者的治療。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2019-09-05）

（本文編輯：林燕薇）