妊娠期低FT4合并低TSH的臨床研究

穆攀偉　陳燕銘　林穎　彭航婭　張勇軍　劉冬　林碩　林可意　曾龍驛

【摘要】 目的探討妊娠期低FT4合并低TSH的實(shí)質(zhì)及其與碘水平的關(guān)系。方法將278例因甲狀腺指標(biāo)異常而就診的孕婦分為低FT4合并低TSH組（43例）、亞臨床甲減組（87例）、單純低FT4血癥組（46例）、單純抗過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性組（102例）。比較各組的FT4、TSH、反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）和尿碘。對尿碘低于150 μg/L者給予補(bǔ)碘治療，比較治療前后甲狀腺功能與尿碘變化。結(jié)果低FT4合并低TSH組的rT3高于亞臨床甲減組、單純低FT4血癥組和單純TPOAb陽性組[（54.8±9.3） ng/dl vs.（ 37.7±10.0） ng/dl、（35.4±10.1） ng/dl、（ 41.3±10.8） ng/dl，P均<0.05];而尿碘則低于其他3組[（125.8±22.9） μg/L vs.（ 144.0±15.8）μg/L、（138.5±28.5） μg/L、（147.9±32.2）μg/L，P均<0.05]。低FT4合并低TSH組中尿碘低于150 μg/L的33例孕婦經(jīng)過補(bǔ)碘治療后，F(xiàn)T4、TSH和尿碘均上升（P均<0.05）。結(jié)論妊娠期的低FT4合并低TSH可能是非甲狀腺性病態(tài)綜合征，或與缺碘有一定關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】 妊娠;非甲狀腺性病態(tài)綜合征;血清游離甲狀腺素;促甲狀腺激素;碘

20世紀(jì)90年代，Haddow等[1]首先報道了亞臨床甲狀腺功能減退（甲減）和后代神經(jīng)智力發(fā)育的臨床研究結(jié)果。此后關(guān)于妊娠期間甲狀腺功能的研究逐漸增多。現(xiàn)在一般建議育齡婦女在產(chǎn)前和妊娠期間應(yīng)該常規(guī)篩查甲狀腺功能和相關(guān)抗體。隨著篩查人數(shù)的增多，研究者們發(fā)現(xiàn)有些孕婦甲狀腺功能指標(biāo)表現(xiàn)為低FT4合并低TSH，這種改變的實(shí)質(zhì)是什么？又與什么因素有關(guān)？筆者發(fā)現(xiàn)目前均無相關(guān)報道，遂擬對此進(jìn)行初步探討。

對象與方法

一、研究對象

對2013年3月至2018年6月在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院因常規(guī)產(chǎn)檢顯示甲狀腺指標(biāo)有異常而到內(nèi)分泌科就診的孕婦進(jìn)行篩選。納入標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠<28周;②產(chǎn)檢甲狀腺指標(biāo)有下列1項(xiàng)或幾項(xiàng)異常，血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體（ TPOAb）陽性，血清TSH高于2.5 μIU/ml，血清FT4低于我院的參考范圍低值（ 9.0 pmol/L），TSH低于我院的參考范圍低值（0.35 μIU/ml）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有下丘腦、垂體或甲狀腺疾病史;②有其他嚴(yán)重疾病或自身免疫性疾病的既往史或現(xiàn)病史;③近期內(nèi)服用可能影響甲狀腺功能或攝取碘的藥物史;④肝、腎、心功能異常;⑤營養(yǎng)不良或血紅蛋白<110 g/L或血漿白蛋白 <35 g/L。按上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)共入選347例孕婦。

對347例孕婦作進(jìn)一步篩選，單純低FT4血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為FT4低于普通人群正常范圍的第10個百分位點(diǎn)（P10）;亞臨床甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清TSH升高，TT4和FT4在正常范圍，其中TSH在妊娠早期上限為2.5 μIU/ml，妊娠中晚期為3.1 μIU/ml。經(jīng)過該診斷篩查，最終納入本研究共278例孕婦，將其分為4組，其中43例為低FT4合并低TSH組，87例為亞臨床甲減組，46例為單純低FT4血癥組，102例為單純TPOAb陽性組。所有入組孕婦均對治療知情同意。

二、研究方法

分析甲狀腺功能指標(biāo)與年齡、孕周、胎次、流產(chǎn)狀況以及體內(nèi)碘水平的關(guān)系，研究期間詳細(xì)收集以下指標(biāo)：①孕婦的一般資料，包括年齡、孕周、胎次、BMI、肝腎功能等;②甲狀腺指標(biāo)，孕婦每次就診均檢測甲狀腺指標(biāo)，例如FT4、TSH、反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）和尿碘;③妊娠結(jié)局。

三、治療

對于尿碘水平低于150 μg/L的孕婦，給予孕婦專用復(fù)方多維素片（瑪特納，每片含碘150 μg），1片/日。1個月后復(fù)查尿碘，如果達(dá)不到150 μg/L，則增加為2片/日。1個月后再復(fù)查，如果仍未達(dá)到150 μg/L，則增加為3片/日，以此類推，每月復(fù)查尿碘1次，直至患者尿碘處于150 - 249μg/L[2]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，對于符合正態(tài)分布的計(jì)量資料x±s表示，2組治療前后比較采用配對t檢驗(yàn);多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，采用Dunnett-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較（以低FT4合并低TSH組為參照組）。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)進(jìn)行描述，組間比較采用x2檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、不同類型甲狀腺指標(biāo)異常孕婦一般資料及妊娠結(jié)局比較

278例孕婦年齡20 - 36歲，其中228例孕，產(chǎn)1，28例孕2產(chǎn)2，16例孕2產(chǎn)1流產(chǎn)1，3例孕3產(chǎn)1流產(chǎn)2，2例孕3產(chǎn)2流產(chǎn)1，1例孕4產(chǎn)2流產(chǎn)1，278例均為單胎活產(chǎn)。各組之間的一般情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表l。

二、不同類型甲狀腺指標(biāo)異常孕婦甲狀腺功能和尿碘比較

低FT4合并低TSH組的FT。、TSH和尿碘水平低于其余3組，rT3則高于其余3組（P均<0.05），見表2。

三、低FT4合并低TSH組尿碘不達(dá)標(biāo)孕婦補(bǔ)碘治療前后比較

低FT4合并低TSH組共43例，其中36例尿碘低于150 μg/L，均予瑪特納治療，其中3例因未復(fù)診而失訪。33例遵醫(yī)囑復(fù)診的孕婦中，30例服用瑪特納1個月后尿碘上升;3例經(jīng)服用瑪特納2個月后尿碘上升（P<0.001）。無需要服用瑪特納3個月患者。經(jīng)補(bǔ)碘治療后，33例FT4和TSH均上升，rT3均下降（P均<0.001），見表3。

討 論

本研究提示妊娠期存在的甲狀腺指標(biāo)異常：低FT4合并低TSH，可能是非甲狀腺性病態(tài)綜合征（ NTIS），這種狀態(tài)和孕婦的碘不足有一定關(guān)系。

NTIS最初稱為低T3綜合征或者低T3/T4綜合征，后稱甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征，現(xiàn)在多建議用更為中性的名稱——NTIS。NTIS的經(jīng)典表現(xiàn)是T3降低，rT3升高，T4正常或降低，TSH正?；蜉p度降低[3-4]。根據(jù)具體情況不同表現(xiàn)有所差異：①低T3綜合征，TT3降低，F(xiàn)T3、TT4、FT4和TSH正常低值或降低，rT3升高，常見于老年人;②低T3/T4綜合征，TT3、FT3和TT4降低，F(xiàn)T4和TSH正常低值或降低，rT3正?；蛏?，常見于嚴(yán)重消耗性疾病的患者，此時要與原發(fā)性及繼發(fā)性甲減相鑒別;③高T4綜合征，TT3正常，F(xiàn)T3正?；虻拖蓿琓T4略升高，F(xiàn)T4略升高或正常，rT3升高，多見于一些疾病的早期;④低TSH/T3/T4綜合征[5-6]。對于NTIS迄今沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)機(jī)體非罹患甲狀腺疾病卻出現(xiàn)甲狀腺激素水平異常（T3降低，rT3升高，T4正常或降低，TSH正?；蜉p度降低，以上表現(xiàn)的1種或幾種），在排除原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀腺疾病和藥物影響后，可以診斷NTIS。本研究中的孕婦，無下丘腦或垂體疾病史，特別是無甲狀腺疾病史，無甲狀腺功能亢進(jìn)或甲減的臨床表現(xiàn)，無已知肝、腎、心等疾病，不存在貧血、營養(yǎng)不良等導(dǎo)致一般情況差的基礎(chǔ)疾病。低FT4合并低TSH組的血清rT3顯著高于亞臨床甲減、單純低FT4血癥和單純TPOAb陽性等3組，支持該組患者為NTIS。

NTIS是否需要治療歷來存有很大爭議[7]。一般認(rèn)為如果確定是由急慢性病所引起，則治療原發(fā)疾病;如果原因不明且無急性重癥者不必給予治療[5]。但也有報道在某些情況下，給予甲狀腺激素替代治療或許是有益的[6]。此外有學(xué)者嘗試給予核轉(zhuǎn)錄因子（ NF） -KB抑制劑、甲狀腺激素B受體激動劑一1或聯(lián)合應(yīng)用生長激素釋放肽2和TRH等，這些方案都在小樣本研究中取得一定效果[8-10]。本研究的對象是孕婦，結(jié)果顯示低FT4合并低TSH組的體內(nèi)碘水平低于其他各組。鑒于國內(nèi)外指南已經(jīng)明確提出孕婦的尿碘應(yīng)該達(dá)到150 - 249 μg/L，所以我們對達(dá)不到該推薦水平的孕婦進(jìn)行了補(bǔ)碘治療。結(jié)果顯示尿碘水平上升后，F(xiàn)T4和TSH也升高，這提示妊娠期間的NTIS可能與孕婦體內(nèi)低碘存在一定關(guān)系[11-13]。

我們查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)目前尚未有關(guān)于妊娠期NTIS的研究，因此對其可能的相關(guān)因素和產(chǎn)生機(jī)制尚未清楚。一般認(rèn)為NTIS發(fā)病機(jī)制可能是由多種因素共同作用的結(jié)果。脫碘酶、炎癥因子、甲狀腺結(jié)合球蛋白、下丘腦一垂體一甲狀腺軸、氧化應(yīng)激和微量元素硒也可能參與其中。迄今沒有低碘和NTIS關(guān)系的研究報道，但是已知碘造影劑、含碘藥物（如胺碘酮）和對碘有干擾作用的硫脲類藥物均可以導(dǎo)致NTIS，這就提示碘代謝異常可能導(dǎo)致NTIS[3，5-6，14]。

由于倫理問題和客觀條件的限制，本研究存在一定的不足：①為觀察性研究，非前瞻性隨機(jī)對照研究;②僅為單中心研究，人組的樣本量有限;③缺乏甲狀腺指標(biāo)正常孕婦作對照，且檢測的甲狀腺功能指標(biāo)也不夠全面;④尿碘測定更適合用于流行病學(xué)調(diào)查。因此本研究的結(jié)論尚需作更深入的探討。

綜上所述，妊娠期間孕婦出現(xiàn)低FT4合并低TSH的甲狀腺指標(biāo)表現(xiàn)可能是NTIS，這種現(xiàn)象的產(chǎn)生可能和孕婦體內(nèi)低碘有一定關(guān)系，補(bǔ)充碘可糾正這種異常表現(xiàn)。由于孕婦缺碘將影響胎兒智力的發(fā)育，而目前常規(guī)產(chǎn)前和孕期檢查有篩查甲狀腺功能但比較少篩查尿碘，因此我們在臨床工作中如果發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能指標(biāo)表現(xiàn)為低FT4合并低TSH孕婦，要及時對其進(jìn)行尿碘水平的檢測，以免由于碘不足影響胎兒的發(fā)育。

致謝：本文在數(shù)據(jù)分析方面得到中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院袁聯(lián)雄統(tǒng)計(jì)師的熱情幫助，特此致謝！

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