羥考酮聯(lián)合托烷司瓊在1470 nm半導(dǎo)體激光前列腺剜除術(shù)后患者鎮(zhèn)痛效果及安全性研究

張戰(zhàn)良　黃偉崧　陳征　李名釗　姚偉峰　付歷　黃立琪　羅飛

【摘要】 目的探討羥考酮聯(lián)合托烷司瓊用于1 470 nm半導(dǎo)體激光前列腺剜除術(shù)（DiLEP）后鎮(zhèn)痛療效及安全性。方法收集擇期行l(wèi) 470 nm DiLEP的102例BPH患者，根據(jù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物分為單用羥考酮50例（A組），羥考酮聯(lián)合托烷司瓊52例（B組）。比較術(shù)后不同時(shí)間段2組患者的疼痛視覺模擬評(píng)分（ VAS）、Ramsay麻醉程度評(píng)分和鎮(zhèn)痛滿意率，觀察2組患者術(shù)后躁動(dòng)、惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果2組BPH患者的1 470 nmDiLEP均取得成功，無中轉(zhuǎn)開放手術(shù)者，2組患者在術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)的VAS、Ramsay評(píng)分及鎮(zhèn)痛滿意率組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。術(shù)后48 h內(nèi)，B組BPH患者的惡心嘔吐發(fā)生率低于A組（P<0.05），2組其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。結(jié)論羥考酮用于1 470 nm DiLEP術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果良好、安全性高，聯(lián)合使用托烷司瓊可減少術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 術(shù)后鎮(zhèn)痛;羥考酮;托烷司瓊;1 470 nm激光;半導(dǎo)體激光前列腺剜除術(shù)

BPH是老年男性的常見病之一[l]。經(jīng)尿道前列腺剜除術(shù)繼電切術(shù)后逐漸被臨床認(rèn)可，成為治療BPH的“金標(biāo)準(zhǔn)”[2]。但是，經(jīng)尿道前列腺剜除術(shù)后的疼痛躁動(dòng)及膀胱頸痙攣易導(dǎo)致創(chuàng)面繼發(fā)性出血，且因剜除操作可導(dǎo)致術(shù)后尿失禁，加上BPH患者的高齡化特征，使得患者易被手術(shù)及術(shù)后刺激誘發(fā)心腦血管等相關(guān)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的術(shù)后康復(fù)。良好的術(shù)式和有效的鎮(zhèn)痛是BPH患者最迫切的需要。1 470 nm半導(dǎo)體激光前列腺剜除術(shù)（ DiLEP）具有操作簡(jiǎn)便、止血效果良好等特點(diǎn)，近年來被廣泛應(yīng)用于BPH患者的外科治療[3-4]。鹽酸羥考酮注射液是經(jīng)靜脈患者自控鎮(zhèn)痛（ PCIA）中較常用的阿片類藥物，臨床上多應(yīng)用于中重度疼痛及術(shù)后的鎮(zhèn)痛治療。然而，約20%患者因遭受阿片類藥物產(chǎn)生的惡心嘔吐等不良反應(yīng)，被迫停藥導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥多及生活質(zhì)量降低[5]。研究表明，托烷司瓊能高選擇性拮抗5一羥色胺誘導(dǎo)的迷走神經(jīng)刺激，可有效預(yù)防術(shù)后的惡心嘔吐[6]。本研究擬觀察聯(lián)合使用羥考酮和托烷司瓊在DiLEP術(shù)后患者PCIA鎮(zhèn)痛療效及安全性，為臨床提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

以2014年《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》中BPH的手術(shù)適應(yīng)證及禁忌證為標(biāo)準(zhǔn)，選擇2016年8月至2018年7月在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、廣東梅州市大埔縣人民醫(yī)院擇期行1 470 nm DiLEP的102例患者，排除既往有肝、腎功能異常病史、有長期使用鎮(zhèn)痛藥物史、有精神病史、近期服用過鎮(zhèn)靜藥物或鎮(zhèn)痛藥物者。102例患者的年齡51 -82歲，中位年齡67歲。根據(jù)患者術(shù)后PCIA的藥物進(jìn)行分組，將單用羥考酮50例患者設(shè)為A組，羥考酮聯(lián)合托烷司瓊52例設(shè)為B組。本研究已獲2家醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均已簽署知情同意書。

二、方法

1.DiLEP操作

患者進(jìn)入手術(shù)室后開放靜脈行穿刺置管術(shù)，監(jiān)測(cè)生命體征，面罩給氧（3 -4 L/min），所有患者均行腰部麻醉聯(lián)合硬膜外阻滯，選腰2-3或腰3-4穿刺，見腦脊液流出后向蛛網(wǎng)膜下腔注入0.75%羅哌卡因2 ml，并向頭端植入硬膜外管。術(shù)中根據(jù)麻醉效果硬膜外推注2%利多卡因5 ml，手術(shù)結(jié)束拔除硬膜外導(dǎo)管。采用順行法行DiLEP，術(shù)中應(yīng)用德國Storz公司的26 F循環(huán)式前列腺電切鏡及直射光纖專用操作手件，術(shù)中以生理鹽水作為沖洗液，使用武漢奇致激光技術(shù)有限公司生產(chǎn)的600 μm光纖l 470 nm直出半導(dǎo)體激光手術(shù)治療系統(tǒng)（ML-DDOIF型），功率150 W。直視下進(jìn)鏡，觀察明確輸尿管口、膀胱頸、精阜、尿道外括約肌等解剖標(biāo)志，手術(shù)程序化操作，具體步驟參考文獻(xiàn)[7]。

2.PCIA操作

DiLEP后所有患者均進(jìn)行PCIA，A組患者使用羥考酮0.8 mg/kg，B組患者使用羥考酮0.8 mg/kg和托烷司瓊10 mg，藥物加入生理鹽水至100 ml，靜脈泵人，持續(xù)48 h。PCIA參數(shù)設(shè)置為負(fù)荷劑量2 ml/h，單次劑量0.5 ml，鎖定時(shí)間15 min。

三、觀察指標(biāo)

收集2組患者的年齡、BMI、前列腺體積、手術(shù)時(shí)間、膀胱沖洗時(shí)間、留置尿管時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間，分別于術(shù)后6、12、24、48 h進(jìn)行疼痛視覺模擬評(píng)分（ VAS）及Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分，并記錄患者在術(shù)后12、24、48 h內(nèi)鎮(zhèn)痛滿意率和惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、皮膚瘙癢、便秘等發(fā)生率及術(shù)后躁動(dòng)程度。

四、評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

VAS評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：無痛為0分，輕微痛為1-3分，中度痛為4-6分，重度痛為7-9分，劇痛難忍為10分。Ramsay評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：不安靜、煩躁為1分，安靜合作為2分，嗜睡、能聽從指令為3分，睡眠狀態(tài)為可喚醒4分，呼吸反應(yīng)遲鈍為5分，深睡狀態(tài)、呼喚不醒為6分;鎮(zhèn)靜滿意為2-4分，鎮(zhèn)靜過度為5-6分。躁動(dòng)程度評(píng)估：無躁動(dòng)、無呻吟為0級(jí)，輕度煩躁、間斷呻吟為l級(jí)，中度躁動(dòng)、持續(xù)呻吟、需固定上肢為2級(jí)，重度躁動(dòng)及喊叫、需外力壓按四肢為3級(jí)，極度躁動(dòng)及喊叫、需繩縛為4級(jí);l級(jí)或以上記為躁動(dòng)[8]。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以x±s表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，其中無序分類資料組間比較采用z2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、2組BPH患者的一般情況、手術(shù)及術(shù)后狀況比較

2組BPH患者的手術(shù)均順利完成。2組患者年齡、BMI、手術(shù)時(shí)間、膀胱沖洗時(shí)間、留置尿管時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），見表l。

二、2組BPH患者術(shù)后VAS、Ramsay評(píng)分及鎮(zhèn)痛滿意率比較

A組與B組BPH患者術(shù)后VAS（F_時(shí)間=69.984，P_時(shí)間< 0.001;F_交互=0.633，P_交互= 0.563;F_處理=2.208，P_處理= 0.103）、Ramsay評(píng)分（F_時(shí)間=91.289，P_時(shí)間< 0.001;F_交互=1.655，P_交互=0.186;F_處理=1.866，P_處理=0.175）及鎮(zhèn)痛滿意率（各時(shí)間點(diǎn)P均> 0.05）組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

三、2組BPH患者術(shù)后各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較

術(shù)后48 h內(nèi)，A組BPH患者的惡心嘔吐發(fā)生率低于B組（P<0.05），2組其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），見表3。

討 論

鎮(zhèn)痛是術(shù)后快速康復(fù)（ ERAS）的重要組成部分、提高圍手術(shù)期患者生活質(zhì)量及減少相關(guān)并發(fā)癥的重要治療措施，不同種類藥物的聯(lián)合應(yīng)用可有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。DiLEP能同時(shí)被血紅蛋白和水吸收，有更高的組織氣化效率而被用于前列腺剜除術(shù)，既可減少創(chuàng)面出血，還能避免前列腺剜除過程中對(duì)括約肌的過度牽拉，降低了術(shù)后尿失禁的發(fā)生率。有研究表明，DiLEP術(shù)后12個(gè)月的Qmax和國際前列腺癥狀評(píng)分與雙極前列腺剜除術(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。DiLEP的術(shù)后疼痛主要是由手術(shù)創(chuàng)傷的應(yīng)激、迷走神經(jīng)反射、尿管氣囊的壓迫等多因素導(dǎo)致的膀胱頸痙攣引起。臨床最常見的術(shù)后鎮(zhèn)痛方式為自控硬膜外鎮(zhèn)痛（ PCEA），作用機(jī)制是通過低濃度的局部麻醉藥，區(qū)域性阻滯相應(yīng)感覺神經(jīng)的疼痛刺激傳導(dǎo)。然而患者在術(shù)后的胃腸道功能恢復(fù)緩慢，PCEA易導(dǎo)致術(shù)后便秘[10]。PCIA由于可以維持穩(wěn)定的血藥濃度及藥物自控功能被常規(guī)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，臨床上首選的是阿片類鎮(zhèn)痛藥。羥考酮是唯一的阿片類¨和K雙受體激動(dòng)劑，雖然其μ型受體的內(nèi)在活性較低，但在腦中未結(jié)合羥考酮的濃度是嗎啡的6倍，因此其鎮(zhèn)痛效果比其他阿片類藥物要強(qiáng)，且對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響小[11-12]。在一項(xiàng)嗎啡、羥考酮及芬太尼的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，羥考酮的止痛效果在小鼠疼痛模型中優(yōu)于嗎啡及芬太尼[13]。另一項(xiàng)研究表明，羥考酮與芬太尼應(yīng)用于PCIA中，在l：75濃度時(shí)前者的鎮(zhèn)痛效果更好，48 h藥物使用總量低于芬太尼[14]。本研究顯示，PCIA中單用羥考酮與羥考酮聯(lián)合托烷司瓊的DiLEP患者術(shù)后VAS及Ramsay評(píng)分和患者對(duì)麻醉的滿意率均相近，說明聯(lián)合應(yīng)用托烷司瓊不會(huì)影響羥考酮的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。

羥考酮可誘發(fā)性觸發(fā)腦干的嘔吐中心激活嘔吐反射，托烷司瓊可通過選擇性地阻斷外周神經(jīng)原的突觸前5-HT3受體而抑制嘔吐反射，還可通過對(duì)中樞5-HT3受體的直接阻斷而抑制最后區(qū)的迷走神經(jīng)的刺激作用[15]。本研究顯示，羥考酮聯(lián)合應(yīng)用托烷司瓊患者的術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率低于單用羥考酮患者，而2組的頭暈、便秘、嗜睡、皮膚瘙癢及術(shù)后躁動(dòng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示安全性良好。

綜上所述，羥考酮用于DiLEP術(shù)后PCIA的鎮(zhèn)痛效果良好，聯(lián)合托烷司瓊可減少術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生。本研究的不足之處是樣本量相對(duì)較少，下一步將進(jìn)行不同藥物濃度梯度的擴(kuò)大樣本的多中心臨床實(shí)驗(yàn)，研究更佳配比的聯(lián)合應(yīng)用藥物濃度。

參考文獻(xiàn)

[1]Van Asseldonk B，Barkin J， Elterman DS. Medical therapy forbenign prostatic hyperplasia：a review. Can J Urol， 2015. 22（ Suppll）：7-17.

[2]Hong JY， Yang SC， Ahn S，Kil HK. Preoperative comorbiditiesand relationship of comorbidities with postoperative complicationsin patients undergoing transurethral prostate resection.J Urol，2011，185（4）：1374-1378.

[3]Nair SM， Pimentel MA， Gilling PJ.A review of laser treatmentfor symptomatic BPH（ benign prostatic hyperplasia）. Curr UrolRep.2016，17 （6）： 45.

[4] Wezel F，Wendt-Nordahl G，Huck N，Bach T，Weiss C，Michel MS， Hacker A. New alternatives for laser vaporization ofthe prostate： experimental evaluation of a 980-.l，318- and1， 470-nm diode laser device. World J Urol. 2010， 28（2）：181-186.

[5]Kovac AL. Comparative pharmacology and guide to the use of theserotonin 5-HT3 receptor antagonists for postoperative nausea andvomiting. Drugs. 2016， 76（ 18）：1719-1735.

[6] 江東根，肖楚天，龐俊，張浩，毛云華，高新.1470nm激光順行法前列腺剜除術(shù)治療前列腺增生.中華腔鏡泌尿外科雜志（電子版），2017. 11（1）：4-7.

[7] 于向洋，賈莉莉，喻文立，杜洪印.羥考酮混合右美托咪定PCIA用于胰腎聯(lián)合移植術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果.中華麻醉學(xué)雜志，2017， 37（ 12）：1429-1433.

[8]Zou Z，Xu A， Zheng S，Chen B，Xu Y. Li H. Duan C，ZhengJ， Chen J， Li C，Wang Y， Gao Y. Liang C，Liu C Dual-centrerandomized-controlled trial comparing transurethral endoscopicenucleation of the prostate using diode laser vs. bipolarplasmakinetic for the treatment of LUTS secondary of benignprostate ohstruction： l-year follow-up results. World J Urol.2018， 36（7）：1117-1126.

[9]Pillai RC， Al Naieh Z， Angamuthu S， Mundackal T. Diode laservaporisation of the prostate雌diode laser under colcl irrigation：a randomised control trial. Arab J Urol. 2014， 12（4）：245- 250.

[10]熊瑋，祝彩霞，牛剛，黃雄慶.羅哌卡因?qū)π袝?huì)陰側(cè)切縫合術(shù)產(chǎn)婦術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究.新醫(yī)學(xué)，2018，49（9）：674-676.

[11] Nie JJ， Sun S， Huang SQ. Effect of oxycodone patient-controlledintravenous analgesia after cesarean section：a randomized contr-olled study.J Pain Res， 2017，10： 2649-2655.

[12] Minami K. Hasegawa M， Ito H， Nakamura A. 'romii T，Matsumoto M. Orita S，Matsushima S，Miyoshi T，Masuno K.Torii M. Koike K. ShimadaS， KanemasaT， KiharaT， Narita M，Suzuki T，Kato A.Morphine， oxycodone. and fentanvl exhibitdifferent analgesic profiles in mouse pain models.J PharmacolSci. 2009， 111（1）：60-72.

[13]Hwang BY， Kwon JY. Kim E， Lee DW. Kim TK. Kim HK.Oxvcodone vs. fentanyl patient-controlled analgesia after laparo-scopic cholecystectomy. Int J Med Sci. 2014. 11（7）：658- 662.

[14]Xiang X. Yuan X， Lian Y. Fang J， WuY. Effect of oxycodonehydrochloride combined with flurbiprofen axetil for intravenouspatient-controlled analgesia in lower abdominal patients：arandomized trial. Medicine（ Baltimore），2018. 97（7）： e9911.

[15] 徐建國.鹽酸羥考酮的藥理學(xué)和臨床應(yīng)用.臨床麻醉學(xué)雜志，2014. 30（5）：511-513