放療、TACE及放療聯(lián)合TACE在治療局部晚期肝癌中的應(yīng)用比較

許耀燦　陳柏?！×河?/p>

【摘要】 目的：探討放療、肝動(dòng)脈灌注化療（TACE）及放療聯(lián)合TACE在治療局部晚期肝癌中的應(yīng)用效果。方法：使用隨機(jī)數(shù)字表法將84例局部晚期肝癌患者分為放療組（21例，單純放療）、TACE組（30例，單純肝動(dòng)脈灌注化療）和聯(lián)合組（33例，放療+肝動(dòng)脈灌注化療）。對(duì)三組患者的近期療效、不良反應(yīng)及預(yù)后情況進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果：聯(lián)合組總有效率顯著高于另外兩組，放療組總有效率顯著高于TACE組（P<0.05）。聯(lián)合組的無(wú)進(jìn)展生存期與總生存期均明顯比另外兩組更長(zhǎng)（P<0.05）;放療組與TACE組的總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期接近（P>0.05）。三組的消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、肝功能損傷、腎功能損傷發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與放療組相比，TACE組、聯(lián)合組的發(fā)熱、腹痛發(fā)生率均明顯更高（P<0.05），TACE組與聯(lián)合組的發(fā)熱、腹痛發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：與單純放療、單純TACE治療相比，放療聯(lián)合TACE治療局部晚期肝癌的近期療效更為顯著，對(duì)患者預(yù)后的改善效果更好，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 肝動(dòng)脈灌注; 化療; 放療; 局部晚期肝癌; 預(yù)后

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.03.007 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2019）03-00-03

Comparison of Radiotherapy，TACE and Radiotherapy Combined with TACE in the Treatment of Locally Advanced Liver Cancer/XU Yaocan，CHEN Boyu，LIANG Yong.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（3）：-19

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of radiotherapy，transcatheter arterial chemoembolization（TACE） and radiotherapy combined with TACE in the treatment of locally advanced liver cancer.Method：84 patients with locally advanced liver cancer were divided into radiotherapy group（21 cases，radiotherapy alone），TACE group（30 cases，simple transcatheter arterial chemoembolization） and combined group（33 cases，radiotherapy+transcatheter arterial chemoembolization） according to the random number table method.The short-term efficacy，adverse reactions and prognosis of the three groups were compared and analyzed.Result：The total effective rate of the combined group was significantly higher than that of the other two groups.The total effective rate of the radiotherapy group was significantly higher than that of the TACE group（P<0.05）.The progression-free survival and overall survival of the combined group were significantly longer than the other two groups（P<0.05）.The overall survival and progression-free survival of the radiotherapy group and the TACE group were close（P>0.05）.There were no significant differences in the incidence of digestive tract reaction，leukopenia，thrombocytopenia，anemia，liver function damage and renal function injury between the three groups（P>0.05）.Compared with the radiotherapy group，the incidence of fever and abdominal pain in the TACE group and the combined group were significantly higher（P<0.05）.There was no significant difference in the incidence of fever and abdominal pain between the TACE group and the combined group （P>0.05）.Conclusion：Compared with radiotherapy alone and TACE alone，the short-term efficacy of radiotherapy combined with TACE in the treatment of locally advanced liver cancer is more significant，and the prognosis of patients is better，and there is no serious adverse reactions.

【Key words】 TACE; Chemotherapy; Radiotherapy; Locally advanced liver cancer; Prognosis

First-authors address：Guiping Peoples Hospital，Guiping 537200，China

原發(fā)性肝癌的發(fā)病率較高，是臨床最為常見(jiàn)的惡性腫瘤。本病具有發(fā)病隱匿、病情進(jìn)展快的特點(diǎn)，多數(shù)患者在確診時(shí)都已處于肝癌晚期，錯(cuò)失了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)[1]。化療是臨床治療晚期肝癌的常用手段，常規(guī)化療雖有一定療效，但同時(shí)也存在不良反應(yīng)大，患者耐受性差的缺陷。隨著放療及介入技術(shù)的發(fā)展，極大地提高了肝癌的非手術(shù)治療效果。TACE（肝動(dòng)脈灌注化療）成了臨床治療肝癌的有效手段，放療在肝癌的臨床治療中也得到了廣泛應(yīng)用[2]。TACE聯(lián)合放療是治療肝癌的新手段，兩種治療手段的聯(lián)合應(yīng)用能夠有效提高治療效果，其為晚期肝癌的臨床治療開(kāi)辟了新途徑。筆者所在醫(yī)院在局部晚期肝癌的臨床治療中聯(lián)合應(yīng)用了放療與TACE術(shù)，現(xiàn)將其應(yīng)用情況報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫(yī)院在2014年6月-2015年6月收治的84例局部晚期肝癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[3]《全國(guó)肝癌診療規(guī)范》Ⅲb～Ⅳa期肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，并在超聲引導(dǎo)下經(jīng)穿刺活檢病理證實(shí);KPS評(píng)分≥60分;Child-Pugh分級(jí)A～B級(jí);無(wú)放療禁忌證;無(wú)手術(shù)指征或患者不愿行手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;Child-Pugh C級(jí)者;合并嚴(yán)重內(nèi)科并發(fā)癥或合并癥者;預(yù)計(jì)生存時(shí)間不足3個(gè)月者。使用隨機(jī)數(shù)字表法分為三組：放療組（21例），男13例，女8例，年齡35～72歲，平均（63.6±7.6）歲，病毒性肝炎15例，Child-Pugh A級(jí)8例，B級(jí)13例，KPS評(píng)分60～70分10例，>70分11例;TACE組（30例），男19例，女11例，年齡38～74歲，平均（64.3±6.9）歲，病毒性肝炎22例，Child-Pugh A級(jí)12例，B級(jí)18例，KPS評(píng)分60～70分16例，>70分14例;聯(lián)合組（33例），男21例，女12例，年齡36～76歲，平均（65.2±8.0）歲，病毒性肝炎24例，Child-Pugh A級(jí)14例，B級(jí)19例，KPS評(píng)分60～70分16例，>70分17例。三組的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

放療組：?jiǎn)渭儗?shí)施放射治療?；颊呷⊙雠P位，使用真空墊進(jìn)行固定。要求患者平靜呼吸，使用16排CT掃描儀對(duì)肝區(qū)進(jìn)行增強(qiáng)掃描，掃描層厚5 mm。使用ELEKTA Presise plan計(jì)劃系統(tǒng)做三維適形放療。影像學(xué)顯示的腫瘤范圍為大體腫瘤靶區(qū)（GTV），GTV向外擴(kuò)展0.5～1.5 cm為計(jì)劃靶區(qū)（PTV）。加速器為醫(yī)科達(dá)1591型直線加速器，6MV-X線進(jìn)行照射。PTV放療總劑量44～66 Gy，每次2 Gy，每天1次，每周放療5 d，共治療25次。90%～95%的等劑量線三維包繞靶區(qū)，通過(guò)劑量體積直方圖與等劑量線綜合評(píng)價(jià)治療計(jì)劃。

TACE組：?jiǎn)渭儗?shí)施TACE術(shù)。患者取仰臥位，對(duì)股動(dòng)脈進(jìn)行穿刺、插管，然后進(jìn)行肝動(dòng)脈造影，并根據(jù)造影結(jié)果確定靶動(dòng)脈，將導(dǎo)管插入靶動(dòng)脈后，灌注化療藥物?；熕幬镞x用吉西他濱（800～1 000 mg/m2），動(dòng)脈灌注后，將20 ml超液化碘油與85～100 mg/m2奧沙利鉑充分混合，經(jīng)導(dǎo)管注入后使用明膠海綿進(jìn)行栓塞。間隔3周開(kāi)始下一次TACE治療，共治療3次。

聯(lián)合組：同時(shí)實(shí)施放療與TACE術(shù)。放療方法與放療組相同，TACE術(shù)實(shí)施方法與TACE組相同。先行TACE治療，治療結(jié)束4～6周后，根據(jù)患者身體情況開(kāi)始行放射治療。

對(duì)于伴有病毒性肝炎者，配合實(shí)施抗病毒治療，三組均維持治療1年。所有患者治療后均長(zhǎng)期隨訪，治療后1年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，第2年開(kāi)始每半年隨訪1次。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）記錄三組患者的總生存期（即治療結(jié)束時(shí)到患者死亡或末次隨訪時(shí)）、無(wú)進(jìn)展生存期（即治療結(jié)束時(shí)到患者達(dá)到病情進(jìn)展所用時(shí)間）。（2）觀察兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。（3）治療結(jié)束后2個(gè)月行腹部CT檢查，以評(píng)估近期療效。近期療效參考RESIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)（實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）：所有病灶完全消失且維持時(shí)間≥4周為完全緩解（CR）;所有可測(cè)量病灶長(zhǎng)徑總和至少減少30%，且維持時(shí)間≥4周為部分緩解（PR）;病灶長(zhǎng)徑總和減少不足30%或增加不足30%為病情穩(wěn)定（SD）;病灶長(zhǎng)徑總和增幅超過(guò)20%或有新病灶出現(xiàn)為進(jìn)展（PD）?？傆行?（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

研究數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，多組計(jì)數(shù)資料（%）比較進(jìn)行Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，兩組計(jì)數(shù)資料比較進(jìn)行字2檢驗(yàn)，多組計(jì)量資料比較進(jìn)行F檢驗(yàn)，兩組計(jì)量資料比較進(jìn)行t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

三組患者治療總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），聯(lián)合組總有效率顯著高于另外兩組，放療組總有效率顯著高于TACE組（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期

聯(lián)合組的無(wú)進(jìn)展生存期與總生存期均明顯比另外兩組長(zhǎng)（P<0.05）;放療組與TACE組的總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期接近（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3 不良反應(yīng)

三組的消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、肝功能損傷、腎功能損傷發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與放療組相比，TACE組、聯(lián)合組的發(fā)熱、腹痛發(fā)生率均明顯更高（P<0.05），TACE組與聯(lián)合組發(fā)熱、腹痛發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

對(duì)于晚期肝癌患者，臨床主張行局部放療或應(yīng)用索拉非尼進(jìn)行靶向治療，文獻(xiàn)報(bào)道顯示，對(duì)于合并門(mén)靜脈癌栓子的肝癌患者，行放療的獲益效果要優(yōu)于靶向藥物治療。一直以來(lái)，由于傳統(tǒng)放療的療效有限，再加上有潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，臨床對(duì)于傳統(tǒng)放療根治劑量引起的肝損傷有高估傾向，故并不推薦肝癌患者行放射治療[4]。但是，對(duì)于晚期肝癌患者來(lái)說(shuō)，實(shí)施精確放療則能明顯獲益。國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)晚期肝癌患者實(shí)施三維適形放療，患者的中位生存期可達(dá)到1年以上，近期療效也接近80%，合并門(mén)靜脈癌栓子的肝癌患者，中位生存期也能達(dá)到9個(gè)月以上[5]。在本次研究中，單純實(shí)施放療的患者，近期治療有效率為76.19%，與前述文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論一致，總生存期為（7.47±2.26）個(gè)月，略低于上述報(bào)道結(jié)果，這可能與兩項(xiàng)研究所選取對(duì)象臨床分期、肝功能、KPS評(píng)分等方面的差異有關(guān)。

對(duì)于無(wú)法行手術(shù)治療的晚期肝癌患者，行TACE術(shù)是臨床最常用的手段之一。BCLC B期肝癌，包括大腫塊和肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)但無(wú)肝外或血管侵犯是TACE術(shù)的主要適應(yīng)證，但是近年來(lái)這一適應(yīng)癥有擴(kuò)大趨勢(shì)，門(mén)靜脈癌栓子肝癌患者也可行TACE術(shù)獲益。TACE治療中晚期肝癌具有療效好、不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)，能夠有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但其療效會(huì)受到腫瘤大小、操作技術(shù)等方面因素影響[6-7]。目前，TACE治療晚期肝癌尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化療方案，奧沙利鉑為第三代鉑類化療藥，吉西他濱是新一代的抗代謝核苷類抗腫瘤藥物，二者均能作用于腫瘤細(xì)胞DNA，阻斷DNA復(fù)制、合成，同時(shí)能夠上調(diào)Bax表達(dá)，抑制Bcl-2表達(dá)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞株HepG2凋亡[8]。吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑無(wú)需肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，無(wú)嚴(yán)重肝臟毒性，同時(shí)還能夠協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用。本次研究結(jié)果顯示，TACE組的治療總有效率為56.67%，總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期分別為（7.50±1.68）個(gè)月、（3.16±0.79）個(gè)月，患者雖有一定的生存獲益，但治療總有效率不及單獨(dú)放療。這可能是因?yàn)楦伟┎≡钣砷T(mén)靜脈與肝動(dòng)脈雙重供血，單行TACE術(shù)難以完全阻斷癌細(xì)胞的血流供應(yīng)，所以生存獲益效果并不理想。研究顯示，放療聯(lián)合TACE用于無(wú)法手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌有良好的效果[9]。國(guó)內(nèi)有Meta分析顯示，與單純TACE治療相比，三維適形放療聯(lián)合TACE治療肝癌的1年生存率、2年生存率明顯更高[10]。本次研究結(jié)果也顯示聯(lián)合組的治療總有效率顯著高于另外兩組，總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期也明顯比另外兩組更長(zhǎng)。這與前述文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論相符，這可能是因?yàn)門(mén)ACE能夠在短時(shí)間內(nèi)降低肝腫瘤細(xì)胞負(fù)荷，縮小腫瘤，配合放療則能殺滅殘留癌細(xì)胞，提高臨床療效。另一方面，放療聯(lián)合化療應(yīng)用能夠發(fā)揮協(xié)同作用，同時(shí)減少癌細(xì)胞對(duì)單一治療的耐受性。在不良反應(yīng)方面，除TACE組與聯(lián)合組的發(fā)熱、腹痛發(fā)生率高于放療組外，其余不良反應(yīng)發(fā)生率接近，并且均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者耐受性較好。說(shuō)明TACE聯(lián)合放療治療晚期肝癌有較好的安全性[11-12]。

綜上所述，與單純放療、單純TACE治療相比，放療聯(lián)合TACE治療局部晚期肝癌的近期療效更為顯著，患者的生存受益更明顯，并且不良反應(yīng)較少，患者可耐受，值得推廣應(yīng)用。

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