胰島素抵抗在肝癌作用中的研究進展

張小麗　馬玉芳　肖驍　胡林　肖榮

【摘要】 肝癌的發(fā)病率逐年升高，具有較高的死亡率，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，嚴(yán)重影響肝癌遠期療效，進一步深入探討肝癌的發(fā)病機制對診療具有重要意義。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與一些癌癥的發(fā)生、發(fā)展有一定的關(guān)系，大量研究也證實胰島素抵抗參與了多種肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展過程，尤其是與肝癌的發(fā)病密切相關(guān)，胰島素抵抗在肝癌發(fā)病過程中可能的具體機制也都得到了進一步的研究，改善胰島素抵抗有可能成為治療肝癌患者新的切入點。

【關(guān)鍵詞】 胰島素抵抗; 肝癌; 作用

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.03.085 文獻標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）03-0-04

The Research of the Development of Insulin Resistance in Liver Cancer/ZHANG Xiaoli，MA Yufang，XIAO Xiao，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（3）：177-180

【Abstract】 The incidence of liver cancer increases year by year，which has high mortality.However the rate of recurrence postoperative of liver cancer is high too.which seriously influences the long-term curative effect of liver cancer.Further exploring the pathogenesis of liver cancer is of great significance for diagnosis and treatment.Researches have found that the insulin resistanc has a certain relationship with the occurrence and development of some cancer.A large number of researches also confirmed that the insulin resistance participates in the development process of a variety of liver diseases，especially closely associated with the liver cancer. The specific mechanism of the insulin resistance in the developing process of liver cancer has also got further research.Improving insulin resistance may be a new treatment for liver cancer patients.

【Key words】 Insulin resistance; Liver cancer; Effect

First-authors address：Tianyou Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology，Wuhan 430064，China

肝癌的發(fā)病率在世界范圍癌癥中排名第五，以男性為主，具有較高的死亡率。乙肝病毒感染是肝癌發(fā)病的最常見原因，尤其是在發(fā)展中國家，但是發(fā)達國家雖然乙肝感染的發(fā)病率較低，但是肝癌的發(fā)病率仍不斷增長。目前臨床上原發(fā)性肝癌的主要治療方式是手術(shù)切除腫瘤組織，但遺憾的是術(shù)后復(fù)發(fā)率高。因此進一步深入探討肝癌的發(fā)病機制對診療具有重要意義。近年來的研究證實胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，這可能與胰島素的促細(xì)胞生長、分化、合成和調(diào)節(jié)基因表達方面的功能受損相關(guān)[1-2]。而對于肝癌和IR之間的關(guān)系已累積了一定量研究成果。現(xiàn)就研究進展綜述如下。

1 IR及其在肝臟疾病中的作用

1.1 IR概述

IR是指人體胰島素水平正常，但靶器官對胰島素的敏感性和/或反應(yīng)性降低，進而產(chǎn)生一系列病理生理學(xué)改變。主要表現(xiàn)為靶細(xì)胞攝取和利用葡萄糖的生理效應(yīng)顯著減弱。IR的具體分子機制尚未完全闡明，近年來研究較多的主要是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)/網(wǎng)絡(luò)中胰島素受體、胰島素受體底物系列及其下游的PI3K信號系統(tǒng)的障礙[3]。最近研究還發(fā)現(xiàn)游離脂肪酸通過激活蛋白激酶C通路導(dǎo)致肝胰島素攝取、結(jié)合、降解減弱而致IR，瘦素/過氧化物質(zhì)體增殖物激活的受體及腎上腺素受體和IR的關(guān)系也成為研究的熱點[4]。IR參與了許多疾病的發(fā)病機制，如有學(xué)者通過綜合分析166例冠心病患者臨床資料，根據(jù)IR程度進行分組，分析各組相關(guān)生化指標(biāo)的差異及其與冠心病危險因素的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨IR水平增加，冠心病合并IR患者的各項指標(biāo)朝逐漸異常變化發(fā)展;體重、腰圍、FBG、2 h PBG、INS、TC、HDL-C與IR有相關(guān)性，在臨床治療上需采取控制措施[5]。

1.2 IR與肝炎病毒感染的關(guān)系

肝臟是IR的重要靶器官，有研究表明慢性HCV感染不僅是感染性的肝臟疾病，也是代謝性疾病，IR是肝炎病毒感染后發(fā)生代謝綜合征的中心環(huán)節(jié)，與HBV、HCV抗病毒治療的療效也有一定相關(guān)性[6]。相關(guān)研究結(jié)果表明了肝炎病毒慢性感染患者存在IR[7]。有學(xué)者通過納入80例慢性乙型肝炎患者進行分析對比該類患者IR與臨床及病理特點的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該類患者IR的發(fā)生、發(fā)展與年齡、肝組織炎癥活動度和纖維化程度密切相關(guān)[8]。

1.3 IR與肝硬化的關(guān)系

高胰島素血癥和糖耐量異常是肝硬化的重要臨床表現(xiàn)，與肝硬化患者存在IR密切相關(guān)[9]。發(fā)病機制可能與以下幾個方面相關(guān)：（1）高胰島素血癥，由于肝細(xì)胞數(shù)量減少、肝臟功能減退及胰島素降解酶活性下降導(dǎo)致胰島素的降解減少，肝臟對升高血糖的激素滅活減少，此外肝硬化導(dǎo)致的門體分流使胰島素不經(jīng)肝臟滅活直接進入體循環(huán)，使血漿中的胰島素水平明顯升高;（2）肝硬化時肝細(xì)胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白表達下降，造成胰島素代謝障礙，使得循環(huán)中胰島素水平升高;（3）肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超微結(jié)構(gòu)破壞，胰島素相關(guān)受體表達下調(diào)，親和力降低，導(dǎo)致組織利用胰島素障礙;（4）肝硬化時IR與TNF-α水平升高相關(guān)，TNF-α與細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合后可介導(dǎo)IR[10]。

1.4 IR與非酒精性脂肪肝的關(guān)系

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一種非酒精和其他損肝因素所導(dǎo)致的，與遺傳、環(huán)境、代謝相關(guān)聯(lián)的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯母闻K病變，包括單純性脂肪肝及其演變的脂肪性肝炎和肝硬化[11]。葉宏平等學(xué)者分析100例糖尿病前期NAFLD患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)和IR作為獨立的介質(zhì)，將糖尿病前期和NAFLD關(guān)聯(lián)了起來，同時炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗相互關(guān)聯(lián)[12]。NAFLD被認(rèn)為是IR綜合征在肝臟的表現(xiàn)。在其發(fā)病過程中，高胰島素血癥和IR可能起著關(guān)鍵作用[13]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，NAFLD大鼠肝組織成纖維細(xì)胞生長因子21 mRNA表達、血清成纖維細(xì)胞生長因子21水平與肝組織IR含量有關(guān)，在NAFLD早期二者變化一致，IR可間接抑制其表達[14]，在動物實驗中改善IR能夠逆轉(zhuǎn)實驗動物的肝脂肪浸潤[15]。FGF21可作為一個重要的糖脂代謝調(diào)控子，通過抑制肝臟氧化應(yīng)激，重建其受損的胰島素信號通路，減少肝臟脂肪積聚，改善肥胖小鼠的胰島素抵抗，具有潛在的臨床應(yīng)用價值[16]。

2 IR致肝癌發(fā)生的可能作用機制

2.1 高血糖的毒性作用

高血糖和氧化應(yīng)激作用還能增加晚期糖基化終末產(chǎn)物的積聚，糖基化終末產(chǎn)物可以與相應(yīng)受體結(jié)合時可以通過激活相關(guān)信號通路增加炎癥反應(yīng)和過氧化損傷，進而可能引起細(xì)胞突變發(fā)揮致癌作用[5]。

2.2 胰島素的直接作用

胰島素與胰島素相關(guān)受體結(jié)合調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、增殖。胰島素能夠通過促進有絲分裂作用導(dǎo)致細(xì)胞增殖和突變。胰島素受體與腫瘤密切相關(guān)，比如研究證實胰島素受體酪氨酸激酶底物p53蛋白可能是上皮性卵巢癌發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵調(diào)控因子，其過度表達導(dǎo)致患者的預(yù)后更差[17]。胰島素的作用主要通過活化有絲分裂原蛋白激酶（MAPK）-RAS-Raf級聯(lián)反應(yīng)通路和PI3K-Akt通路將胰島素信號進行傳導(dǎo)。這些提示了肝癌的發(fā)生發(fā)展機制與IR所致的高胰島素水平相關(guān)，具體作用機制仍有待于進一步研究。

2.3 胰島素-胰島素樣生長因子

IGF-1與腫瘤關(guān)系密切，比如一項臨床研究證實循環(huán)IGF-1是結(jié)直腸癌的獨立危險因素，與CRC的進展密切相關(guān)，對于CRC的預(yù)后評估有一定的臨床意義，臨床上IGF-1聯(lián)合CEA、CA19-9可顯著提高結(jié)直腸癌檢測的敏感性[18]。IGF-1也與腎癌相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)TGF-β和IGF-1信號通路共同參與腎母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖，兩條信號通路可能通過共同的下游蛋白AKT參與對腎母細(xì)胞瘤增殖的調(diào)控，TGFBR1和IGF1R可以作為腎母細(xì)胞瘤治療的靶點深入研究[19]。IGF-1主要通過作用于IGF-1受體而產(chǎn)生其生物學(xué)效應(yīng)，而胰島素受體與IGF-1受體有同族性，因此高胰島素水平能夠與IGF受體結(jié)合并直接活化IGF信號通路。另外，胰島素還能夠通過上調(diào)生長激素受體促進肝臟釋放IGF-1，IGF-1可以進一步促進肝癌細(xì)胞的增殖和抑制細(xì)胞凋亡。血漿中只有游離的IGF與IGF受體相結(jié)合進而轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)生物信號，而血漿中絕大部分IGF與IGFBP相結(jié)合。胰島素水平的升高能夠降低血漿和組織中IGFBP，使游離IGF-1水平升高，相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)增加從而抑制了細(xì)胞凋亡速度，促進腫瘤細(xì)胞增長[20]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)血清胰島素水平、IGF-1水平及降低的胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白與肝癌的發(fā)病概率呈正相關(guān)[21]。

2.4 全身低水平的炎癥狀態(tài)

目前認(rèn)為IR是一個慢性亞臨床炎癥過程，IR和炎癥反應(yīng)相互影響，引起一系列機體內(nèi)環(huán)境改變，在這一過程中炎癥因子可進入重要代謝組織包括肝臟引起代謝組織功能異常。慢性亞臨床炎癥狀態(tài)現(xiàn)在被認(rèn)為是腫瘤形成和進展的關(guān)鍵因素之一[22]。對肝癌伴有IR的患者進行研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子例如IL-1、TNF-α等水平明顯增高。正常情況下慢性炎癥狀態(tài)能夠激活相關(guān)免疫細(xì)胞，通過產(chǎn)生過氧化物而發(fā)揮抵抗病原體的作用，而ROS能夠通過激活絲裂原活化蛋白家族而干擾胰島素系列信號，減少胰島素信號的傳導(dǎo)，加重IR的程度。另一方面過氧化物損傷也是引起細(xì)胞突變的關(guān)鍵因素之一，增加了發(fā)生腫瘤的風(fēng)險。IR可導(dǎo)致血糖增高、脂肪酸β氧化增加均可加重過氧化損傷，進一步擴大炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)。全身炎癥反應(yīng)途徑還可能多種信號通路促進致癌作用包括PI3-K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、JNK信號通路等，其中最重要的是可通過與NF—kB信號通路[23]，且腫瘤細(xì)胞中NF—kB的活化可使細(xì)胞凋亡受抑而促進細(xì)胞增殖，因此NF-kB信號通路可能在肝癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

2.5 其他可能機制

許多危險因素參與了肝癌的發(fā)生，某些也是2型糖尿病發(fā)生的危險因素，例如超重、肥胖，IR產(chǎn)生的與肥胖密切相關(guān)[24-25]。

瘦素可維持物質(zhì)代謝和能量平衡，能夠促進腫瘤細(xì)胞的增殖，且胰島素水平與瘦素水平存在一定的相關(guān)性。脂聯(lián)素能夠通過AMPK途徑增加糖代謝和脂質(zhì)代謝對胰島素的敏感性。血漿脂聯(lián)素水平的降低在IR中發(fā)揮了重要作用，與肝組織脂肪變性程度也有一定相關(guān)性。相關(guān)研究指出脂聯(lián)素可能是增加肝癌發(fā)生的危險因素且與肝癌患者的預(yù)后相關(guān)[26]。有研究通過分析76例2型糖尿病患者空腹血糖、胰島素和脂聯(lián)素水平改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者血清脂聯(lián)素水平越降低，IR越嚴(yán)重，脂聯(lián)素水平的降低對IR和糖尿病的發(fā)生發(fā)展具有促進作用[27]。肝癌患者中游離脂肪酸升高，游離脂肪酸有很強的細(xì)胞毒性，損害細(xì)胞膜、線粒體等，并能促進胰島細(xì)胞增生，促進胰島素分泌的同時能抑制胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進一步加重IR[28]。研究發(fā)現(xiàn)，IR和雌激素之間存在聯(lián)系，雌激素可上調(diào)去卵巢大鼠肝細(xì)胞IRS-1和IRS-2的表達水平，進而改善IR程度[29]。

越來越多的臨床和實驗證據(jù)表明了IR參與了多種肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展過程，尤其是與肝癌的發(fā)病密切相關(guān)。IR在肝癌發(fā)病過程中可能的具體機制也都得到了進一步的研究，如上文包括高血糖的毒性作用、胰島素的直接作用、胰島素-IGF途徑、慢性亞臨床炎癥反應(yīng)及其他作用機制，改善IR有可能成為治療肝癌患者新的切入點，但是IR在促進肝癌發(fā)生中的具體作用機制仍有待于進一步研究。

參考文獻

[1] Abenavoli L，Masarone M，Peta V，et al.Insulin resistance and liver steatosis in chronic hepatitis C infection genotype 3[J].World Journal of Gastroenterology，2014，20（41）：15233-15240.

[2] Byrne C D，Targher G.Ectopic fat，insulin resistance，and nonalcoholic fatty liver disease：implications for cardiovascular disease[J].Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology，2013，72（4）：412-419.

[3] Arslan N，Sayin O，Tokgoz Y.Evaluation of serum xenin and ghrelin levels and their relationship with nonalcoholic fatty liver disease and insulin resistance in obese adolescents[J].Journal of Endocrinological Investigation，2014，37（11）：1091-1097.

[4] Bazotte R B，Silva L G，Schiavon F P.Insulin resistance in the liver：Deficiency or excess of insulin？[J].Cell Cycle，2014，13（16）：2494-2500.

[5]付剛，夏豪.胰島素抵抗與相關(guān)生化指標(biāo)及冠心病危險因素的相關(guān)性[J].西南國防醫(yī)藥，2016，26（10）：1164-1167.

[6] Helaly G F，Hussein N G，Refai W，et al.Relation of serum insulin-like growth factor-1 （IGF-1） levels with hepatitis C virus infection and insulin resistance[J].Translational Research，2011，158（3）：155-162.

[7] Zampino R，Coppola N，Cirillo G，et al.Insulin resistance and steatosis in HBV-HCV co-infected patients：Role of PNPLA3 polymorphisms and impact on liver fibrosis progression[J].World Journal of Hepatology，2014，6（9）：677.

[8]李冰昱，王福生，劉慧霞.慢性乙型肝炎患者胰島素抵抗與臨床病理特點相關(guān)性研究[J].中國醫(yī)師雜志，2009，11（5）：603-605.

[9] Taguchi K，Yamanaka-Okumura H，Mizuno A，et al.Insulin resistance as early sign of hepatic dysfunction in liver cirrhosis[J].J Med Invest，2014，61（1.2）：180-189.

[10] Kahl S，Stra?burger K，Nowotny B，et al.Comparison of Liver Fat Indices for the Diagnosis of Hepatic Steatosis and Insulin Resistance[J].Plos One，2014，9（4）：e94059.

[11] Saki F，Karamizadeh Z.Metabolic Syndrome，Insulin Resistance and Fatty Liver in Obese Iranian Children[J].Iranian Red Crescent Medical Journal，2014，16（5）：e6656.

[12]葉宏平，魏育華，李延燦.糖尿病前期患者C反應(yīng)蛋白和胰島素抵抗與非酒精性脂肪肝相關(guān)性分析[J].黑龍江醫(yī)藥，2016，29（4）：788-790.

[13] Lee S，Rivera-Vega M，Alsayed H M，et al.Metabolic inflexibility and insulin resistance in obese adolescents with non-alcoholic fatty liver disease[J].Pediatric Diabetes，2015，16（3）：211-218.

[14]申甜，徐碧林，盛霞，等.非酒精性脂肪肝大鼠肝組織FGF21 mRNA表達與脂質(zhì)沉積、胰島素抵抗的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2016，56（8）：10-13.

[15] Yatsuya H，Nihashi T，Li Y，et al.Independent association of liver fat accumulation with insulin resistance[J].Obesity Research & Clinical Practice，2014，8（4）：e350.

[16]周博，郭秦樂，李會霞，等.成纖維細(xì)胞生長因子21通過抑制肥胖小鼠肝臟氧化應(yīng)激改善胰島素抵抗[J].西安交通大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2017，38（2）：161-165.

[17]劉蓉，秦嶽.胰島素受體酪氨酸激酶底物p53蛋白在上皮性卵巢癌中的表達及其對患者預(yù)后的影響[J].腫瘤防治研究，2017，44（4）：272-275.

[18]許丹丹，王茹瑤，劉蕊，等.循環(huán)IGF-1水平與結(jié)直腸癌臨床病理因素的相關(guān)性[J].檢驗醫(yī)學(xué)，2017，32（1）：1-4.

[19] Valério E G，Müller A L，Martins-Costa S H，et al.Are insulin resistance index，IGF-1 and metabolic syndrome components correlates with severe preeclampsia？[J].Hypertension in Pregnancy，2011，30（3）：302-310.

[20] Faderl S，F(xiàn)errajoli A，Wierda W，et al.IGF-1 gene polymorphism in obese patients with insulin resistance[J].Molecular Biology Reports，2010，37（1）：529-533.

[21] Garofalo C，Manara M C，Nicoletti G，et al.Efficacy of and resistance to anti-IGF-1R therapies in Ewing's sarcoma is dependent on insulin receptor signaling[J].Oncogene，2011，30（24）：2730-2740.

[22] Lasram M M，Dhouib I B，Bouzid K，et al.Association of inflammatory response and oxidative injury in the pathogenesis of liver steatosis and insulin resistance following subchronic exposure to malathion in rats[J].Environmental Toxicology & Pharmacology，2014，38（2）：542-553.

[23] Zhou X，You S.Rosiglitazone inhibits hepatic insulin resistance induced by chronic pancreatitis and IKK-??/NF-??B expression in liver[J].Pancreas，2014，43（8）：1291-1298.

[24] Young-Ah M，Ochoa C R，Mitsche M A，et al.Deletion of ELOVL6 blocks the synthesis of oleic acid but does not prevent the development of fatty liver or insulin resistance[J].Journal of Lipid Research，2014，55（12）：2597-2605.

[25] Posadasromero C，Jorgegalarza E，Posadassánchez R，et al.Fatty liver largely explains associations of subclinical hypothyroidism with insulin resistance，metabolic syndrome，and subclinical coronary atherosclerosis.[J].European Journal of Endocrinology，2014，171（3）：319-325.

[26] Zheng F，Zhang S，Lu W，et al.Regulation of insulin resistance and adiponectin signaling in adipose tissue by liver X receptor activation highlights a cross-talk with PPARgamma[J].Plos One，2014，9（6）：e101269.

[27]康文娟，王春蘭，張美蘭，等.脂聯(lián)素與胰島素抵抗的關(guān)系探討[J].中國藥物與臨床，2007，7（6）：408-409.

[28]張巖，陳曉亭，宋惠珠，等.肥胖所導(dǎo)致的胰島素抵抗分子機制的研究進展[J].檢驗醫(yī)學(xué)，2014，29（7）：774-778.

[29]肖洪濤，鄭建彬，翟木緒.雌激素對去卵巢大鼠肝細(xì)胞胰島素受體底物-1和2表達的影響[J].中國婦幼保健，2017，23（2）：377-380.