急性白血病化療后并發(fā)念珠菌性敗血癥的臨床研究

陳國(guó)樞　陳立　曹海燕　秦曉鏵　謝曉玲　洪雅萍　廖彩翔　胡俊　黎國(guó)偉

【摘要】 目的 對(duì)急性白血?。ˋL）化療后并發(fā)念珠菌性敗血癥進(jìn)行臨床研究。方法 回顧性分析450例AL患者的臨床資料， 對(duì)并發(fā)念珠菌性敗血癥確診患者的臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診療情況進(jìn)行分析總結(jié)。結(jié)果 450例AL患者中， 27例確診合并念珠菌性敗血癥， 發(fā)生率為6.0%， 均處于為化療后中性粒細(xì)胞持續(xù)缺乏狀態(tài)。27例患者確診后均使用伏立康唑進(jìn)行抗真菌治療， 13例死亡， 14例治愈。隨訪3～25個(gè)月， 14例存活患者中11例如期進(jìn)行后續(xù)化療， 無(wú)復(fù)發(fā)， 無(wú)慢性播散病例。結(jié)論 念珠菌性敗血癥是AL化療后的嚴(yán)重并發(fā)癥， 三唑類藥物治療念珠菌性敗血癥效果較好， 念珠菌性敗血癥不影響AL的后續(xù)治療。

【關(guān)鍵詞】 急性白血病;念珠菌性敗血癥;化學(xué)療法

念球菌性敗血癥是AL化療的常見并發(fā)癥， 其中念珠菌導(dǎo)致的敗血癥發(fā)病率較低， 但治療難度較大， 極易導(dǎo)致早期死亡、影響總生存率[1]。本研究回顧性分析本院2011年1月～2016年12月收治的450例AL患者化療后并發(fā)念珠菌性敗血癥的情況， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2011年1月～2016年12月在本院血液科住院化療的450例AL患者， 診斷均符合相關(guān)診療標(biāo)準(zhǔn)[2]。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1. 2 方法 測(cè)量并觀察患者體溫， 當(dāng)患者體溫>38.5℃， 或出現(xiàn)發(fā)熱畏寒、寒戰(zhàn)時(shí)， 抽血進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。血流感染的定義：血標(biāo)本（外周靜脈或中心靜脈導(dǎo)管）培養(yǎng)陽(yáng)性， 臨床有相關(guān)的癥狀和體征， 并排除標(biāo)本污染的可能。按血培養(yǎng)情況統(tǒng)計(jì)血流感染發(fā)生率， 根據(jù)藥敏試驗(yàn)選用抗真菌藥物。真菌培養(yǎng)按全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程推薦的程序進(jìn)行， 且符合我國(guó)衛(wèi)生部（現(xiàn)衛(wèi)健委）2001年《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》真菌敗血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。使用法國(guó)科瑪嘉念珠菌屬顯色培養(yǎng)基篩查， 念珠菌種屬鑒定、藥敏試驗(yàn)及判斷均在梅里埃VITEK 2 Compact全自動(dòng)真菌鑒定及藥敏分析系統(tǒng)進(jìn)行。針對(duì)確診為并發(fā)念珠菌性敗血癥患者予以針對(duì)性治療。

1. 3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 記錄并發(fā)念珠菌性敗血癥患者的發(fā)生情況， 予以隨訪， 觀察并統(tǒng)計(jì)念珠菌性敗血癥的臨床表現(xiàn)、藥物毒副反應(yīng)及轉(zhuǎn)歸情況。根據(jù)《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則》（第3次修訂）[4]定義臨床轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2. 1 發(fā)生情況 450例AL患者中， 共27例化療后血培養(yǎng)標(biāo)本中培養(yǎng)出念珠菌， 確診為念珠菌性敗血癥。其中男17例， 女10例， 年齡17～73歲;包括急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL1）2例， 人急性髓系白血?。ˋML）15例;其中白色念珠菌10例， 熱帶念珠菌17例。熱帶念珠菌性敗血癥合并細(xì)菌血流感染9例， 其中表皮葡萄球菌1例， 肺炎鏈球菌1例， 金黃色葡萄球菌2例， 大腸埃希菌4例， 銅綠假單胞菌1例;ALL患者7例， AML患者2例。藥敏試驗(yàn)顯示念珠菌對(duì)氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、兩性霉素B和卡泊芬凈等常用廣譜抗真菌藥均敏感。

2. 2 伴隨易感因素情況 全組患者均伴有多種易感因素。27例患者均進(jìn)行中心靜脈導(dǎo)管（PICC）穿刺置管及使用廣譜抗菌藥物、使用廣譜抗菌藥物時(shí)間5～21 d， 均處于化療后粒細(xì)胞缺乏期、持續(xù)粒細(xì)胞缺乏時(shí)間12～53 d， 使用糖皮質(zhì)激素化療12例， 胃腸外營(yíng)養(yǎng)21例， 口腔黏膜炎7例， 留置尿管11例， 19例處于低白蛋白血癥狀態(tài)。

2. 3 臨床表現(xiàn) 念珠菌性敗血癥患者發(fā)熱和畏寒是最常見的癥狀， 合并上腹痛、腹脹、腹瀉等胃腸道反應(yīng)15例， 合并頭痛、頭暈、骨痛等癥狀9例， 合并黃疸、皮疹、肝功能損害13例。同時(shí)伴肺部感染19例， 腹腔感染7例， 口腔感染7例。全組患者血清堿性磷酸酶（ALP）及G試驗(yàn)升高， ALP值156～350 U/L， G試驗(yàn)檢測(cè)值為85～1930 pg/ml。

2. 4 轉(zhuǎn)歸 在獲得血培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果前13例患者予以氟康唑或伊曲康唑靜脈滴注、7例患者予以氟康唑口服經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療， 全組病例確診后均選用伏立康唑抗真菌治療（首日6 mg/kg， 之后4 mg/kg， 2次/d， 靜脈滴注）， 靜脈使用2周后改為0.2 g/次， 2次/d， 口服序貫維持， 共12例患者拔除PICC導(dǎo)管。全組治療時(shí)間為15～164 d， 退熱時(shí)間為7～19 d， 隨訪3～25個(gè)月， 治療后14例治愈， 患者體溫控制， 癥狀消失。治療過(guò)程中共出現(xiàn)13例死亡病例， 9例因合并肺部感染加重， 聯(lián)合抗細(xì)菌治療無(wú)效， 最后器官衰竭死亡， 感染死亡率為33.3%（9/27）， 3例因原發(fā)病進(jìn)展死亡， 1例治療過(guò)程中突發(fā)腦出血死亡。

2. 5 藥物毒副反應(yīng) 患者在伏立康唑治療過(guò)程中無(wú)輸液反應(yīng)發(fā)生， 7例出現(xiàn)頭暈、惡心、嘔吐， 11例轉(zhuǎn)氨酶升高， 其中5例為Ⅲ度肝損害;3例血肌酐輕度升高， 5例嚴(yán)重低血鉀癥， 無(wú)皮疹、過(guò)敏、神經(jīng)及心臟毒性事件發(fā)生。5例Ⅲ度肝損害， 3例血肌酐升高合并Ⅳ度肝損害。

3 討論

近年來(lái)， 念珠菌性敗血癥的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[5]。據(jù)美國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示， 其發(fā)病率近20年來(lái)增加了1倍， 念珠菌已經(jīng)成為醫(yī)院血流感染的第四位病原菌。

本組患者均包含多種易感因素， 但因病例數(shù)較少未進(jìn)行分組比較及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析， 亦未進(jìn)行危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)。本組患者中大多為熱帶念珠菌性敗血癥， 白色念珠菌不足50%， 符合血液腫瘤患者非白念珠菌占主流地位的報(bào)道， 原因可能與使用唑類藥物預(yù)防有關(guān)， 此外也可能與本院所處地理位置、緯度及環(huán)境因素有關(guān)。

本組3例均表現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、肝脾腫大和肝區(qū)叩擊痛， 2例伴黃疸， 但均無(wú)腹瀉、惡心、嘔吐、皮膚過(guò)敏。回顧性研究結(jié)果示， 念珠菌性敗血癥實(shí)驗(yàn)室檢查的異常是AKP及G試驗(yàn)異常增高。本組患者確診前給予氟康唑經(jīng)驗(yàn)性治療， 確診后根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果予以伏立康唑抗真菌治療， 因感染死亡患者占33.3%， 低于國(guó)內(nèi)外報(bào)道[6-8]， 可能與樣本量小有關(guān)。本組存活患者均如期進(jìn)行后續(xù)化療， 無(wú)復(fù)發(fā)及慢性播散病例， 支持上述結(jié)論。

三唑類、多烯類和棘白菌素類藥物是臨床最常用的抗真菌藥物， 對(duì)于粒缺合并念珠菌血流感染的患者， IDSA推薦使用棘白菌素類藥物進(jìn)行治療[9]。本組患者確診后均使用伏立康唑進(jìn)行治療， 患者的發(fā)熱較快控制、癥狀緩解、血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰， 臨床總有效率接近70%， 取得了較好的效果， 除部分患者因嚴(yán)重肝損害及電解質(zhì)紊亂、腎損害需停藥外， 其余患者經(jīng)對(duì)癥干預(yù)后均能較好地耐受， 符合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道[10-12]。

綜上所述， 急性白血病患者化療后持續(xù)粒缺期容易并發(fā)念珠菌性敗血癥， 該病無(wú)特異性臨床表現(xiàn)， 與細(xì)菌性菌血癥較難以區(qū)分， 在實(shí)際工作中應(yīng)對(duì)高危患者加強(qiáng)監(jiān)測(cè)， 及時(shí)進(jìn)行預(yù)防及經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療， 伏立康唑治療念珠菌性敗血癥療效確切， 具有較好的安全性及耐受性。

參考文獻(xiàn)

[1] 陸瑋婷， 魏源華， 姜星火， 等. 醫(yī)院內(nèi)念珠菌性敗血癥的臨床分析. 中國(guó)農(nóng)村衛(wèi)生， 2013（10）：52-54.

[2] 張之南， 沈悌. 血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn). 第3版. 北京： 科技出版社， 2007：192-196.

[3] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部. 醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2001， 81（5）：314-320.

[4] 中國(guó)侵襲性真菌感染工作組. 血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第3次修訂） . 中華內(nèi)科雜志， 2010， 49（5）：451-454.

[5] 許夕海， 余鑫之， 熊自忠， 等. 69例真菌性敗血癥的臨床分析. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版）， 2012， 6（2）：36-38.

[6] 劉小云， 張扣興， 肖若芝， 等. 9例成人急性白血病并發(fā)念珠菌敗血癥臨床分析. 熱帶醫(yī)學(xué)雜志， 2017， 17（8）：1082-1085.

[7] 陳煒， 陳金強(qiáng)， 馬衛(wèi)星， 等. 念珠菌敗血癥14例臨床分析. 中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志， 2017， 29（5）：581-583.

[8] 劉涌， 孫永昌， 卓婕， 等. 念珠菌血癥合并細(xì)菌血流感染的臨床與危險(xiǎn)因素分析. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2014， 37（2）：99-103.

[9] 劉莎， 郭梅， 喬建輝， 等. 惡性血液病合并侵襲性真菌感染63例臨床分析. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志， 2012， 20（2）：492-495.

[10] 熊丹， 李末娟， 吳東紅， 等. 59例惡性血液病患者合并侵襲性真菌病的臨床分析. 中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)， 2016， 6（5）：18-21.

[11] 韋夙， 黃錦雄， 王樂. 惡性血液病合并侵襲性真菌感染65例臨床分析. 中華全科醫(yī)學(xué)， 2013， 11（7）：1076-1077.

[12] 梁曉麓， 郭智. 惡性血液病化療后合并真菌性敗血癥的臨床分析. 實(shí)用癌癥雜志， 2014， 29（5）：592-595.

[收稿日期：2019-01-23]