腎移植術(shù)后代謝性骨病的研究進(jìn)展

張江偉，鄭瑾，郝琳，王穎，郭啟航，郭挺，丁小明（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病醫(yī)院腎移植科，陜西 西安 710061）

腎移植術(shù)后患者因長(zhǎng)期服用免疫抑制劑引起代謝性骨病，尤其是糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松（glucocorticoid induced osteoporosis，GIOP）和糖皮質(zhì)激素相關(guān)性股骨頭壞死〔steroid（glucocorticoid）-induced avascular osteonecrosis of the femoral head，SANFH〕。隨著透析和藥物治療的改進(jìn)、腎移植技術(shù)的發(fā)展、患者營(yíng)養(yǎng)狀況的改善及對(duì)腎病認(rèn)識(shí)的提高，使患者的生存時(shí)間大大延長(zhǎng)，代謝性骨病的發(fā)病率也隨之明顯增加，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。本文對(duì)腎移植前后代謝性骨病的研究進(jìn)展加以綜述，并為代謝性骨病有效的防治提供參考依據(jù)。

1 腎移植術(shù)后代謝性骨病的發(fā)生機(jī)制

腎移植術(shù)后代謝性骨病除去因腎功能異常期間引起由于鈣磷及維生素D等代謝障礙，繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)而引起的腎性骨病外，術(shù)后長(zhǎng)期服用免疫制劑（包括GC、抗代謝類(lèi)藥物及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等）是其發(fā)病的重要因素。其中GC是引起代謝性骨病的最主要原因，主要包括GIOP和SANFH。然而其他免疫抑制劑對(duì)骨代謝的影響目前仍存在諸多爭(zhēng)議。

1.1 GC相關(guān)性骨質(zhì)疏松：GIOP的發(fā)病率僅次于女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年性骨質(zhì)疏松癥，是最常見(jiàn)的醫(yī)源性因素[1]，以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征的代謝性骨病，GIOP起病隱匿，早期不易被發(fā)現(xiàn)，如果得不到有效干預(yù)治療，后期嚴(yán)重可能出現(xiàn)骨折、骨壞死等并發(fā)癥，影響患者生活質(zhì)量。研究表明，即使給予低劑量2.5 mg GC治療，長(zhǎng)期骨折的風(fēng)險(xiǎn)依然存在[2]，而腎移植術(shù)后患者接受GC治療量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于2.5 mg。GIOP的主要發(fā)病特點(diǎn)是在開(kāi)始治療后3～6個(gè)月即發(fā)生、迅速的骨質(zhì)流失[3]。臨床上將GC治療時(shí)間少于3個(gè)月稱(chēng)為短期用藥，3～6個(gè)月為中期用藥，6個(gè)月以上為長(zhǎng)期用藥。腎移植術(shù)后患者因長(zhǎng)期接受超生理劑量GC治療，骨質(zhì)疏松骨折發(fā)生率將達(dá)30%～50%，而且初次骨折后再骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大大増加[4]。Vestergaard等[5]研究結(jié)果表明，接受GC治療者，停藥時(shí)間需大于1年以上，發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)才能接近正常人群。研究報(bào)道，正在使用或曾使用GC的中國(guó)人群中90%存在骨量減少或骨質(zhì)疏松，其中骨質(zhì)疏松發(fā)生率達(dá)到41.4%，4%的患者曾發(fā)生病理性骨折，GC導(dǎo)致骨小梁骨量丟失的作用較皮質(zhì)骨更強(qiáng)，因此GIOP在椎體表現(xiàn)得更為明顯[6]。GIOP的發(fā)生率與GC劑量、用藥時(shí)間及給藥方式等均有很大關(guān)系。

GIOP的發(fā)病機(jī)制主要包括增加骨吸收和減少骨形成：① GC通過(guò)直接促進(jìn)破骨細(xì)胞生成而增加骨吸收，此外GC可增強(qiáng)成骨細(xì)胞甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）受體表達(dá)而使成骨細(xì)胞對(duì)PTH的反應(yīng)性增強(qiáng)，刺激甲狀旁腺細(xì)胞分泌過(guò)多PTH，誘發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)，從而導(dǎo)致骨吸收增加，因此切除甲狀旁腺是防治GIOP的重要手段之一[2]。GC也可直接抑制成骨細(xì)胞增殖，并增加破骨細(xì)胞的骨吸收。GC抑制腸道鈣轉(zhuǎn)運(yùn)而減少腸鈣吸收，并增加尿鈣排泄，導(dǎo)致血鈣降低引起繼發(fā)性甲旁亢，致骨吸收增加。② GC可減少成骨細(xì)胞數(shù)量，直接損害成骨細(xì)胞的活性，介導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡，抑制成骨細(xì)胞Ⅰ型膠原和骨鈣素基因表達(dá)，促進(jìn)間質(zhì)膠原酶基因表達(dá)，使Ⅰ型膠原和骨鈣素（骨形成主要標(biāo)志物）合成減少、降解增加導(dǎo)致骨基質(zhì)丟失。③ 其他因素：如吸煙、酗酒、月經(jīng)紊亂、慢性阻塞性肺病及性功能減退等內(nèi)外因素共同作用下，增加GIOP發(fā)病率[7]。

2017年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）指南建議[8]，對(duì)長(zhǎng)期接受（6個(gè)月以上）GC治療的患者進(jìn)行預(yù)防性性骨質(zhì)疏松治療，并常規(guī)接受骨折風(fēng)險(xiǎn)篩查，包括骨密度（bone mineral density，BMD）和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（bone turnover markers，BTM），根據(jù)篩查結(jié)果將患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)分為高、中、低三級(jí)，分級(jí)結(jié)果可作為GIOP的防治依據(jù)（患者骨折風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)方法見(jiàn)圖1）。根據(jù)患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的分級(jí)結(jié)果，低骨折風(fēng)險(xiǎn)可使用鈣劑、維生素D以及改善生活方式進(jìn)行基礎(chǔ)治療?；诏熜?、藥物副作用及花費(fèi)等因素，中、高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者采用其他抗骨質(zhì)疏松藥物，首選藥物為雙膦酸鹽，其次可選特立帕肽[9]，部分患者可以采用德尼單抗或雷洛昔芬治療，器官移植患者不推薦使用德尼單抗[10]。圖2為成年患者的初始藥物治療。

圖1 ACR指南：初始骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[7]

圖2 ACR指南：成年患者的初始藥物治療[7]

對(duì)于長(zhǎng)期接受GC治療的成年腎移植患者，腎功基本正常（腎小球?yàn)V過(guò)率≥30 ml/min），且無(wú)代謝性骨病證據(jù)，指南額外的推薦如下:① 所有腎移植患者接受代謝性骨病專(zhuān)家的骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；② 目前對(duì)于使用狄諾塞麥?zhǔn)欠駮?huì)導(dǎo)致感染缺乏安全性數(shù)據(jù)，故不推薦使用狄諾塞麥。

1.2 SANFH是激素治療中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致髖關(guān)節(jié)的骨關(guān)節(jié)炎、股骨頭塌陷，因其起病隱匿、病因復(fù)雜、治療效果欠佳、致殘率高等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。1953年，Pietrogrande首次報(bào)道糖皮質(zhì)激素的使用與股骨頭壞死有關(guān)。國(guó)內(nèi)人群中，SANFH占所有股骨頭壞死的24.40%[11]。目前SANFH發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，其中包括以下幾種學(xué)說(shuō)：① 壞死發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)，主要包括脂肪代謝異常、骨質(zhì)疏松、骨內(nèi)壓升高、血管內(nèi)凝血等；② 凋亡發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)，主要包括激素代謝異常、骨髓基質(zhì)干細(xì)胞脂肪分化、基因多態(tài)性等；③ 細(xì)胞自噬現(xiàn)象[12]；④ Siler等[13]認(rèn)為 SANFH發(fā)病期間經(jīng)歷一個(gè)共同的骨質(zhì)疏松的病理過(guò)程。研究結(jié)果表明，大劑量的激素可以通過(guò)多種途徑導(dǎo)致維生素D代謝異常，使成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能與活性受到影響，引起骨代謝異常，股骨頭內(nèi)骨小梁受到破壞造成骨折，股骨頭塌陷影響其周?chē)难貉h(huán)發(fā)生SANFH。

目前對(duì)激素性股骨頭壞死發(fā)病機(jī)制的仍需要進(jìn)一步探索，目前治療主要以藥物治療和外科手術(shù)為主，考慮SANFH發(fā)病期間經(jīng)歷骨質(zhì)疏松的病理過(guò)程的指導(dǎo)思路，其與上文所述GIOP的防治也有相似之處，在此不再一一贅述。外科手術(shù)指征主要針對(duì)股骨頭塌陷，對(duì)于年輕人建議保留髖關(guān)節(jié)的手術(shù)方式，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)則適用于中老年患者[14]。但臨床上合理使用糖皮質(zhì)激素或者減少使用糖皮質(zhì)激素在預(yù)防SANFH中仍起著至關(guān)重要的作用。

1.3 其他免疫制劑對(duì)骨代謝的影響：目前除GC外，其他免疫抑制劑對(duì)骨代謝的影響仍存在爭(zhēng)論。環(huán)孢素作為目前臨床最常用的免疫抑制劑之一，可直接作用于破骨細(xì)胞或T淋巴細(xì)胞而導(dǎo)致代謝性骨病發(fā)生[15]。Yamanaka 等[16]研究了腎移植術(shù)后 2年內(nèi)代謝性骨病和環(huán)孢素的關(guān)系，研究顯示環(huán)孢素是腎移植后代謝性骨病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。相反，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)使用環(huán)孢素而未使用GC者并未出現(xiàn)明顯骨代謝異常[17]。他克莫司通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞的活性、增殖分化及相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)而發(fā)揮免疫抑制作用[18]，實(shí)驗(yàn)表明他克莫司能導(dǎo)致大鼠骨代謝紊亂，但是他克莫司是否對(duì)人類(lèi)骨代謝產(chǎn)生影響的證據(jù)不足[19]。此外腎移植前存在較嚴(yán)重腎性骨病者，且術(shù)后未得到有效改善，加之移植后應(yīng)用免疫抑制劑，代謝性骨病癥狀將進(jìn)一步加重。

2 小 結(jié)

代謝性骨病是腎移植后常見(jiàn)并發(fā)癥之一，其發(fā)病率約為50%[20]，其主要病因是服用免疫抑制劑，其中GC對(duì)骨代謝的影響最大。骨質(zhì)丟失量與GC劑量、療程及使用方法等有關(guān)，即使以低劑量GC治療，依然存在骨折風(fēng)險(xiǎn)，因此服用GC療程3個(gè)月以上的患者均應(yīng)進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（患者骨折風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)方法見(jiàn)圖1）[8]。GIOP的治療原則是在病情允許的情況下減少GC使用劑量并縮短療程，補(bǔ)充鈣和維生素D以穩(wěn)固骨密度BMD。ACR和英國(guó)分別將強(qiáng)的松量大于5 mg/d 或7.5 mg/d，用藥時(shí)間3個(gè)月或6個(gè)月以上作為實(shí)施GIOP干預(yù)措施的閾值[21]。目前我國(guó)對(duì)GIOP診斷和治療仍存在很大缺陷，研究報(bào)道顯示，我國(guó)有32.7%自身免疫性疾病患者在接受GC治療期間從未預(yù)防性抗骨質(zhì)疏松治療，雙膦酸鹽等鈣劑以外的藥物的使用率更低[6]，這需要我們醫(yī)患之間共同努力，強(qiáng)化GIOP風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)、推廣GIOP風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)、個(gè)體化合理用藥檢測(cè)。尤其是器官移植患者，應(yīng)充分評(píng)估用藥安全，制定個(gè)體化治療方案，ACR指南額外推薦所有腎移植患者接受代謝性骨病專(zhuān)家的評(píng)估。

雖然關(guān)于激素性股骨頭壞死發(fā)病機(jī)制眾說(shuō)紛紜，但股骨頭缺血性壞死發(fā)病期間經(jīng)歷一個(gè)共同的骨質(zhì)疏松的病理過(guò)程的機(jī)制達(dá)到廣泛共識(shí)，這也為我們的預(yù)防和治療提供一種可行性思路。通過(guò)研究激素性股骨頭壞死病理機(jī)制，探索有效的SANFH治療方案，是具有極大的社會(huì)意義。尤其是腎移植術(shù)后患者臨床上合理使用糖皮質(zhì)激素或者避免使用糖皮質(zhì)激素在預(yù)防SANFH中起著至關(guān)重要的作用。針對(duì)腎移植后代謝性骨病的發(fā)病機(jī)制，在保證防止排斥反應(yīng)發(fā)生的前提下，適當(dāng)控制免疫抑制劑的用量，通過(guò)聯(lián)合用藥時(shí)減少GC的用量是防治重點(diǎn)[22]。

近年來(lái)，隨著透析和藥物治療的改進(jìn)、腎移植的開(kāi)展、營(yíng)養(yǎng)狀況的改善及對(duì)腎病認(rèn)識(shí)的提高，雖然患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)，但因?qū)Υx性骨病的重視程度不夠、發(fā)病機(jī)制不清及防治方案不統(tǒng)一等因素，發(fā)病率仍居高不下, 嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至危及生命，關(guān)于代謝性骨病的研究任重而道遠(yuǎn)。