器官移植后高血壓的發(fā)病因素

馬麟麟（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院泌尿外科，北京 100050）

高血壓是實(shí)體器官移植術(shù)后的常見并發(fā)癥，尤其以腎移植術(shù)后多見，發(fā)病率可達(dá)70%～90%[1]。移植后高血壓可以直接導(dǎo)致移植物功能減退，甚至失功[2]。研究顯示，腎移植后1年內(nèi)，平均動(dòng)脈壓每升高10 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），則移植腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增高1.30倍[3]。而移植腎功能損傷可進(jìn)一步加重高血壓，從而形成惡性循環(huán)。高血壓對(duì)非腎臟器官移植（non-renal organ transplants，NROT）受者也可以造成腎臟損傷，甚至影響移植物功能。隨著移植受者年齡的不斷提高及移植物存活年限的不斷延長(zhǎng)，心腦血管疾病已經(jīng)成為器官移植患者帶有功能器官死亡的主要原因，因此，必須引起對(duì)移植后高血壓的重視。

移植后高血壓的發(fā)病原因和危險(xiǎn)因素是多方面的。既有普通人群共同的危險(xiǎn)因素，又有移植相關(guān)的因素。移植相關(guān)因素中，常分為供者來(lái)源因素和受者自身因素。不同器官移植術(shù)后的高血壓發(fā)病原因有相似之處，同時(shí)又有各個(gè)器官不同的特點(diǎn)。器官移植術(shù)后的高血壓大多數(shù)是繼發(fā)性高血壓，遺傳等原因的原發(fā)性高血壓多數(shù)發(fā)生在高血壓腎病導(dǎo)致的腎功能衰竭病例中，本文不做重點(diǎn)敘述。

1 與普通人群共同的危險(xiǎn)因素

1.1 代謝因素：《中國(guó)心血管病報(bào)告2014》中指出[4]，隊(duì)列研究表明截止2009年我國(guó)新增高血壓患者5.3人/100人年?！吨袊?guó)高血壓防治指南2018修訂版》報(bào)道[5]，至2015年，我國(guó)成人高血壓發(fā)病粗率為27.9%（標(biāo)準(zhǔn)化率23.2%），與20世紀(jì)90年代初的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果比較，高血壓發(fā)病率增長(zhǎng)近一倍。近年來(lái)，我國(guó)城鄉(xiāng)超重與肥胖人群有明顯上升趨勢(shì)，正常人群中代謝綜合征亦呈上升趨勢(shì)，這些都成為高血壓的潛在發(fā)病群體。超重和肥胖增加全部人群全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)是引發(fā)高血壓的重要危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)中國(guó)人超重、肥胖與高血壓相關(guān)性隨訪研究發(fā)現(xiàn)[6]，高血壓的發(fā)病率隨體重指數(shù)的增加而增加，超重和肥胖人群的高血壓發(fā)病率分別是正常體重指數(shù)人群的1.16%和1.28%。超重、肥胖與高血壓的發(fā)病率關(guān)系最密切，是發(fā)生高血壓的最重要和常見的危險(xiǎn)因素。

1.2 飲食習(xí)慣：一項(xiàng)尿鈉排除量與血壓關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，24 h尿鈉排泄總量的中位數(shù)每增加2.3 g（100 mmol/d），平均收縮壓與舒張壓的中位數(shù)將分別增加5～7 mmHg和2～4 mmHg[7]。我國(guó)高血壓指南中建議食鹽攝入應(yīng)＜6 g/d，但2012年的全國(guó)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，成人每日食鹽攝入量為10.5 g/d，仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于指南推薦劑量[8]。因此，高鈉、低鉀飲食成為我國(guó)成人高血壓發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。

1.3 長(zhǎng)期精神緊張：精神緊張通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)促使血壓升高，是高血壓發(fā)病的因素。精神緊張包括焦慮、憂慮、心理壓力大、精神負(fù)擔(dān)重、憤怒、恐懼。有精神緊張的人高血壓發(fā)病率是沒有心理和精神因素人的1.55倍[9]。

1.4 其他因素：包括高血壓家族史、年齡、糖尿病、脂代謝異常等疾病，以及不良生活方式，包括大量飲酒、缺乏體育運(yùn)動(dòng)和體力活動(dòng)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期接觸PM2.5、PM10、SO2和O3的污染環(huán)境，可伴隨血壓的升高，成為高血壓發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

2 與器官移植相關(guān)的危險(xiǎn)因素

2.1 供者有關(guān)發(fā)病因素

2.1.1 年齡和家族史：供者年齡的增加可使受者移植后高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加。如供者有高血壓家族史，受者移植后高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可以顯著升高[10]。

2.1.2 供器官質(zhì)量因素：如果供者腎體積過小，供腎與受者體重不匹配可導(dǎo)致移植腎早期發(fā)生代償性高濾過狀態(tài)，高過濾狀態(tài)可損傷移植腎，進(jìn)而促進(jìn)纖維化發(fā)生而導(dǎo)致高血壓[11]。當(dāng)今器官捐獻(xiàn)時(shí)代，供者捐獻(xiàn)器官之前可能經(jīng)歷過失血、休克、感染、藥物治療、低氧血癥等復(fù)雜情況，對(duì)實(shí)體器官及心血管系統(tǒng)可能造成損傷，影響移植后的恢復(fù)。

2.1.3 供者患有高血壓或血壓處于正常高值的高血壓臨界狀態(tài)：在親屬供腎病例中，雙親給子女或年齡較長(zhǎng)的兄弟姐妹之間供腎時(shí)，這種情況較常見。心臟移植的供者如合并高血壓，則移植術(shù)后受體發(fā)生冠心病和加速性移植心功能喪失的風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。

2.1.4 遺傳因素：與高血壓相關(guān)的遺傳因素小窩蛋白（caveolin，CAV-1）是細(xì)胞內(nèi)吞機(jī)制的重要通路，參與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor，TGF-β）的降解。該蛋白缺失的供者其TGF-β的活性異常升高，可加速移植腎的間質(zhì)纖維化，并最終導(dǎo)致高血壓及移植腎功能喪失。CAV-1的缺失還可增加腎臟對(duì)血管緊張素Ⅱ的攝取和敏感性，增加腎血管張力和近端小管對(duì)鈉的重吸收，從而參與高血壓的發(fā)病[13]。

2.2 受者相關(guān)發(fā)病因素：大多數(shù)器官移植患者術(shù)前即存在長(zhǎng)期高血壓，以腎移植患者最為突出。此外，移植患者同時(shí)還兼有普通人群中動(dòng)脈粥樣硬化或高血壓發(fā)病密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素，如男性、吸煙、心血管疾病等，均參與移植術(shù)后高血壓的發(fā)病[14]。

2.2.1 遺傳因素：鈉和醛固酮在腎臟的代謝過程中，有CYP3A5和ABCB1基因編碼的蛋白參與的同時(shí)，放大了鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）的致高血壓效應(yīng)[15-16]。因此與移植后高血壓的發(fā)病密切相關(guān)。

2.2.2 移植術(shù)后的肥胖和代謝綜合征：與普通人群一樣，肥胖和代謝綜合征可以加重移植后高血壓。在非移植病例中，術(shù)后肥胖和代謝綜合征的發(fā)生率高達(dá)23.9%～40.0%。其中半數(shù)以上合并高血壓[6，12]。術(shù)后1年內(nèi)大部分腎移植受者平均體質(zhì)量可增加5～10 kg[17]。此外，移植后新發(fā)糖尿?。╪ew onset diabetes after transplantation，NODAT）以及阻塞性呼吸睡眠暫停（obstructive sleep apnea，OSA）常常與肥胖和代謝綜合征互為合并癥，參與移植后高血壓的發(fā)病。

2.2.3 高尿酸血癥：高尿酸血癥是移植物功能喪失、心血管疾病以及腎臟疾病進(jìn)展的預(yù)后影響因素[18]，但是否與高血壓的發(fā)生相關(guān)仍未有肯定結(jié)論[19]。雖然有些系統(tǒng)評(píng)價(jià)未能顯示降尿酸療法可以改善高血壓[20]，但高尿酸血癥可能通過影響腎臟代謝間接促進(jìn)高血壓的發(fā)病越來(lái)越受到重視。

2.2.4 慢性腎?。涸谀I移植受者術(shù)前慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）分期越高，透析治療時(shí)間越長(zhǎng)，相應(yīng)的內(nèi)皮細(xì)胞功能、血管張力以及血管鈣化等高血壓發(fā)病高危因素越顯著[21]。其他實(shí)體器官移植患者在移植期間常見急性腎功能損害（acute kidney injury，AKI）以及 CNI的腎毒性，與后期CKD導(dǎo)致的高血壓的發(fā)生密切相關(guān)。肺移植期間如果出現(xiàn)不同程度AKI，致使術(shù)后腎功能可能惡化，導(dǎo)致高血壓[22]。研究發(fā)現(xiàn)，使用CNI的胰腺移植受者，術(shù)后5年腎功能降低33%～44%[23]。因此，CKD的致高血壓因素在各類實(shí)體器官移植患者中均可存在。

2.2.5 藥物相關(guān)因素：近年發(fā)現(xiàn)，普通人群中藥物因素導(dǎo)致的繼發(fā)性高血壓已成為高血壓發(fā)病因素的第二位病因，占 18.3%[4]。其中免疫抑制劑與移植后高血壓的發(fā)病關(guān)系密切，其中CNI與高血壓的發(fā)病關(guān)系最為密切（表1）。環(huán)孢素A引起腎小球入球動(dòng)脈痙攣、收縮導(dǎo)致血壓升高。糖皮質(zhì)激素是導(dǎo)致移植后高血壓的另一個(gè)重要因素。腎移植術(shù)后發(fā)生冠狀動(dòng)脈疾病者15%，其中有50%～70%伴有左心室肥大，17%～40%因心臟病死亡。腎移植受者心臟病的發(fā)生率是正常同齡人群的3～5倍。免疫抑制劑誘發(fā)的藥物性高血壓、代謝綜合征成為移植病例發(fā)生術(shù)后高血壓的特殊危險(xiǎn)因素[24]。

表1 常用免疫抑制劑致移植后高血壓的相關(guān)機(jī)制[25]

2.2.6 其他移植相關(guān)的特殊因素：與移植手術(shù)本身相關(guān)的高血壓發(fā)病因素還包括手術(shù)應(yīng)激、移植器官功能延遲恢復(fù)（delayed graft function，DGF）、急性或慢性排斥反應(yīng)、血栓性微血管疾病以及原發(fā)性腎臟疾病的復(fù)發(fā)、移植腎動(dòng)脈狹窄（transplant renal artery stenosis，TRAS）等解剖因素也與移植后高血壓發(fā)病相關(guān)。TRAS可導(dǎo)致移植術(shù)后難治性高血壓，其發(fā)生率可達(dá)1%～25%。手術(shù)損傷導(dǎo)致的狹窄也可發(fā)生于髂總動(dòng)脈或髂外動(dòng)脈的吻合口處。

3 移植術(shù)后高血壓發(fā)病的危險(xiǎn)因素與治療的關(guān)系

近年來(lái)，不論我國(guó)還是其他國(guó)家的高血壓指南，均強(qiáng)調(diào)高血壓治療開始之前，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行高血壓危險(xiǎn)分層的檢測(cè)和評(píng)估，并對(duì)未來(lái)10年中發(fā)生心腦血管并發(fā)癥及其他臨床相關(guān)事件的評(píng)判和預(yù)估，是否存在靶器官的損傷是指導(dǎo)高血壓治療的依據(jù)。而移植后患者存在的高血壓發(fā)病危險(xiǎn)因素則是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)，對(duì)每一例移植后高血壓患者的危險(xiǎn)因素評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)分層分析是治療高血壓的基礎(chǔ)。充分了解移植后高血壓的發(fā)病危險(xiǎn)因素，科學(xué)、有效的治療是維護(hù)移植器官功能、促進(jìn)患者帶有功能移植器官長(zhǎng)期存活的重要措施和方法。