納布啡與地佐辛用于腔鏡下全子宮切除術(shù)預(yù)防性鎮(zhèn)痛效果的比較

谷書涵，甘建輝，鄭智文，王承志，李 峰

手術(shù)所致的組織損傷不可避免地導(dǎo)致了術(shù)后疼痛，其影響到患者術(shù)后的活動(dòng)、進(jìn)食等，不利于患者機(jī)體恢復(fù)。加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)理念要求圍術(shù)期進(jìn)行多重方式的麻醉管理及術(shù)后鎮(zhèn)痛，目的為減輕或者消除應(yīng)激和疼痛等圍術(shù)期的不良反應(yīng)，加速術(shù)后康復(fù)及縮短住院時(shí)間[1]。圍術(shù)期有效鎮(zhèn)痛一直是ERAS中重要的一部分，而鎮(zhèn)痛的理念隨著對(duì)于疼痛發(fā)生機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深，被認(rèn)為是軀體、認(rèn)知和情感上共同感覺(jué)的表現(xiàn)，而鎮(zhèn)痛理念也從超前鎮(zhèn)痛發(fā)展為更為廣泛的預(yù)防性鎮(zhèn)痛，從而更強(qiáng)調(diào)疼痛的預(yù)防和控制[2]。預(yù)防性鎮(zhèn)痛主張使用從術(shù)前至術(shù)后持續(xù)一段時(shí)間的多通道的疼痛治療，以減少圍術(shù)期的有害刺激對(duì)機(jī)體的影響，降低中樞和外周的敏化，從而減輕甚至消除術(shù)后的急性或者慢性疼痛[3]。納布啡與地佐辛均為阿片類受體激動(dòng)-拮抗劑，二者對(duì)不同阿片受體亞型的作用強(qiáng)度存在差別；而臨床上對(duì)于二者用于全麻腹腔鏡手術(shù)預(yù)防性鎮(zhèn)痛的效果哪個(gè)更優(yōu)并未有確切研究。本研究旨在比較納布啡和地佐辛用于預(yù)防性鎮(zhèn)痛的鎮(zhèn)痛效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)合患者對(duì)麻醉的滿意度，得出更適用的藥物，為臨床提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 選取2016年1月—2017年11月?lián)衿谛星荤R下全子宮切除術(shù)患者120例，ASA I～Ⅱ級(jí)，年齡(57.5±3.7)歲(50～65歲)。用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為 2 組(n=60)：納布啡組(Ⅰ組)，地佐辛組(Ⅱ組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)擇期行腔鏡下全子宮切除術(shù)；(2)無(wú)麻醉藥物過(guò)敏史；(3)無(wú)嚴(yán)重心腦血管疾病和肝腎疾病等病史；(4)術(shù)前常規(guī)實(shí)驗(yàn)室及心電圖檢查，無(wú)明顯異?；蛴挟惓５粐?yán)重。排除標(biāo)準(zhǔn)：沒(méi)有能力完成本研究的患者，例如嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)(審批號(hào)：RMYY-YWLL-2016-13)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2麻醉方法 所有患者術(shù)前常規(guī)禁食禁水。進(jìn)入手術(shù)室立后立即采用心電監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)心率(heart rate，HR)、血壓和血氧飽和度等生命體征。所有患者開放靜脈通路并于麻醉開始前0.5 h常規(guī)給予阿托品0.2 mg。全麻誘導(dǎo)采用靜脈注射芬太尼(批號(hào)：1170116，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)3 μg/kg、順式阿曲庫(kù)銨(批號(hào)：16121422，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.2 mg/kg、丙泊酚(批號(hào)：16LF8047，北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司)2 mg/kg并行機(jī)械通氣。術(shù)中麻醉維持采用全憑靜脈的方式靶控輸注丙泊酚與瑞芬太尼(批號(hào)：6161005，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)并間斷推注順式阿曲庫(kù)銨。術(shù)中靜脈輸注醋酸鈉林格氏液(批號(hào)：S11607468，上海百特醫(yī)療用品有限公司)和羥乙基淀粉130/0.4電解質(zhì)注射液(批號(hào)：81LB161，北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司)。

1.3預(yù)防性鎮(zhèn)痛方法 Ⅰ組于手術(shù)開始前15 min和氣腹關(guān)閉后立即給予鹽酸納布啡注射液(批號(hào)：120503，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)0.2 mg/kg靜注；Ⅱ組于手術(shù)開始前15 min和氣腹關(guān)閉后立即給予地佐辛注射液(批號(hào)：060614，江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司)0.1 mg/kg靜注。

1.4觀察指標(biāo) 記錄并比較縫皮前(T1)、手術(shù)結(jié)束(T2)及手術(shù)結(jié)束后10 min (T3)的平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)及HR，記錄并比較患者在麻醉恢復(fù)室(postanesthesia care unit，PACU)內(nèi)的呼吸恢復(fù)時(shí)間、睜眼時(shí)間、拔管時(shí)間、定向力恢復(fù)時(shí)間、躁動(dòng)評(píng)分(0分為無(wú)躁動(dòng)；1分為安靜合作；2分為掙扎不合作但無(wú)需按壓；3分為劇烈掙扎且需要按壓)及惡心嘔吐發(fā)生率；記錄并比較術(shù)后2，4，8，12，24 h各時(shí)點(diǎn)的疼痛程度，采用視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogy score，VAS，0分為無(wú)痛，10分為劇烈疼痛)；記錄并比較術(shù)后以上各時(shí)點(diǎn)的清醒程度(采用Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分，1分為不安靜、煩躁；2分安靜、合作；3分為嗜睡，能聽從指令；4分為淺睡眠，可迅速喚醒)。記錄患者返回病房后48 h內(nèi)是否出現(xiàn)惡心嘔吐、呼吸抑制、皮膚瘙癢和頭痛頭暈等不良反應(yīng)，并記錄發(fā)生例數(shù)。在術(shù)后48 h詢問(wèn)患者對(duì)麻醉的滿意程度(滿意：術(shù)后輕度腹痛，無(wú)或輕度惡心嘔吐，無(wú)呼吸困難；一般：術(shù)后中度腹痛，有或中度惡心嘔吐，有呼吸困難；不滿意：術(shù)后重度腹痛，明顯惡心嘔吐，明顯呼吸困難)，患者評(píng)價(jià)達(dá)到滿意則認(rèn)定為患者對(duì)麻醉滿意。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 2 組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、平均手術(shù)時(shí)間、ASA分級(jí)、入室MAP、入室HR等資料比較，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，表1)。

2.2不同時(shí)間MAP及HR比較 Ⅰ組手術(shù)結(jié)束時(shí)的MAP明顯低于Ⅱ組(P<0.05)，且手術(shù)結(jié)束和手術(shù)結(jié)束后10 min的HR顯著低于Ⅱ組(P<0.05，表2)。

表1 2組患者一般情況資料比較Tab 1 Comparison of basic information between two groups

表2 2組患者不同時(shí)間MAP及HR比較Tab 2 Comparison of MAP and HR at different time points between two groups

2.3麻醉恢復(fù)及蘇醒質(zhì)量比較 Ⅰ組PACU內(nèi)的的躁動(dòng)評(píng)分明顯低于Ⅱ組(P<0.05)，且PACU內(nèi)的惡心嘔吐發(fā)生率顯著低于Ⅱ組(P<0.05)；2組患者呼吸恢復(fù)時(shí)間、睜眼時(shí)間、拔管時(shí)間及定向力恢復(fù)時(shí)間比較，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

2.4不同時(shí)間VAS評(píng)分比較 與Ⅱ組比較，Ⅰ組術(shù)后2，4，8，12 h VAS評(píng)分明顯降低(P<0.05，表4)。

2.5不同時(shí)間Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較 2組患者Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表4)。

2.6術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率及麻醉滿意度比較 與Ⅱ組比較，Ⅰ組患者返回病房后惡心嘔吐發(fā)生率顯著降低(P<0.05)，且患者麻醉滿意度顯著增高(P<0.05)；其他不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表5)。

表3 2組患者麻醉恢復(fù)及蘇醒質(zhì)量比較Tab 3 Comparison of postanesthesia recovery and awakening quality between two groups

表4 2組患者不同時(shí)間VAS評(píng)分及Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較Tab 4 Comparison of VAS score between two groups at different time points

表5 2組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率及麻醉滿意度比較Tab 5 Comparison of adverse reaction and patients' satisfaction between two groups

n=60.Ⅰ組：納布啡組；Ⅱ組：地佐辛組.與Ⅰ組比較，#:P<0.05.

3 討 論

腹腔鏡下全子宮切除術(shù)患者術(shù)后的疼痛有多方面原因，如切口及內(nèi)臟疼痛、對(duì)膈神經(jīng)的牽拉、酸性CO2氣腹環(huán)境等[4]。阿片類鎮(zhèn)痛藥為鎮(zhèn)痛的常用藥物，但惡心嘔吐、呼吸抑制等不良反應(yīng)也隨其應(yīng)用劑量增加而增加。在ERAS中術(shù)后有效鎮(zhèn)痛為其重要組成部分之一，良好的鎮(zhèn)痛能減輕甚至消除患者術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，減少不良反應(yīng)及并發(fā)癥，也可起到保護(hù)機(jī)體免疫功能及維持體內(nèi)細(xì)胞因子平衡的作用[5-6]。Steinberg等的Meta分析顯示，在腹腔鏡下全子宮切除術(shù)中應(yīng)用預(yù)防性鎮(zhèn)痛可降低患者整體的疼痛評(píng)分且提高滿意度評(píng)分[7]。

納布啡可應(yīng)用于圍術(shù)期各階段的鎮(zhèn)痛，0.2 mg/kg是其用于成人術(shù)后鎮(zhèn)痛的安全有效的劑量[8]。納布啡在呼吸抑制方面有封頂效應(yīng)，封頂劑量為0.3～0.5 mg/kg，超過(guò)這一劑量后，并不會(huì)加重呼吸抑制，相對(duì)其他阿片類藥物較為安全[9]。專家共識(shí)建議地佐辛應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛為靜脈注射5～10 mg，術(shù)畢前應(yīng)用0.1 mg/kg可減少拔管應(yīng)激反應(yīng)[10]。預(yù)防性鎮(zhèn)痛要求疼痛發(fā)生之前對(duì)疼痛進(jìn)行阻斷，而切皮、建立氣腹時(shí)和術(shù)后初期的疼痛較為劇烈，故設(shè)計(jì)術(shù)前和術(shù)畢前2次給藥維持鎮(zhèn)痛藥血藥濃度以保證有效的鎮(zhèn)痛狀態(tài)。

納布啡作為阿片受體激動(dòng)-拮抗混合型鎮(zhèn)痛藥，可與μ、κ和δ受體結(jié)合，主要對(duì)μ受體呈拮抗作用，對(duì)κ受體呈激動(dòng)作用，而激動(dòng)μ受體正是導(dǎo)致呼吸抑制、成癮性、瘙癢和惡心嘔吐等的原因，所以納布啡避免了此類不良反應(yīng)。其對(duì)δ受體的活性很弱，從而避免了焦慮和煩躁感[11]。Black等的研究顯示，納布啡對(duì)于κ受體的完全激動(dòng)作用使其對(duì)內(nèi)臟痛有很好的鎮(zhèn)痛效果[12]。地佐辛同樣對(duì)δ受體無(wú)活性，但其對(duì)μ受體為部分激動(dòng)、部分拮抗作用，可能比納布啡易引起μ受體相關(guān)的不良反應(yīng)[13]。

本研究中，納布啡組手術(shù)結(jié)束的MAP顯著低于地佐辛組，且手術(shù)結(jié)束及手術(shù)結(jié)束后10 min的HR顯著低于地佐辛組；PACU內(nèi)麻醉恢復(fù)時(shí)間差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但納布啡組躁動(dòng)評(píng)分更低且惡心嘔吐發(fā)生率更低，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；納布啡組在術(shù)后12 h內(nèi)的VAS評(píng)分均低于地佐辛組，說(shuō)明納布啡可有效地緩解疼痛，尤其在術(shù)后初期，并且對(duì)內(nèi)臟痛可以更有效地控制和緩解，效果優(yōu)于地佐辛，且并不延長(zhǎng)麻醉恢復(fù)時(shí)間或影響蘇醒質(zhì)量。術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明納布啡和地佐辛在術(shù)后鎮(zhèn)靜方面效果相當(dāng)。在離開手術(shù)室后48 h內(nèi)，納布啡組的術(shù)后不良反應(yīng)如惡心嘔吐的發(fā)生率相對(duì)于地佐辛組顯著下降，且患者對(duì)麻醉的滿意度顯著增高，表明納布啡相對(duì)于地佐辛可更安全有效地應(yīng)用于腹腔鏡全子宮切除術(shù)中，收益良好。

納布啡于1971年首次應(yīng)用于臨床，2014年才被引入我國(guó)。雖然國(guó)外已有很多文獻(xiàn)肯定了其臨床效果，但國(guó)內(nèi)對(duì)其鎮(zhèn)痛效果和安全性的研究還較少，更少有研究比較納布啡和地佐辛用于腹腔鏡下預(yù)防性鎮(zhèn)痛的效果。Chawda等的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示，腹腔鏡手術(shù)麻醉前5 min給予納布啡0.2 mg/kg，插管后1～5 min及10 min納布啡組患者的HR及MAP皆未發(fā)生明顯波動(dòng)[14]。Jacqz-Aigrain等的研究表明，0.2 mg/kg用于產(chǎn)婦產(chǎn)后鎮(zhèn)痛安全有效，且母乳中含量極少[15]。本研究顯示，納布啡用于預(yù)防性鎮(zhèn)痛，較地佐辛可減少手術(shù)結(jié)束時(shí)心血管的應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步減輕術(shù)后初期的疼痛，在不延長(zhǎng)麻醉恢復(fù)時(shí)間和蘇醒質(zhì)量的情況下，減少了PACU內(nèi)和病房?jī)?nèi)的惡心嘔吐發(fā)生率，提高患者對(duì)麻醉的滿意度；而術(shù)前和術(shù)畢前兩次預(yù)防性鎮(zhèn)痛保證了鎮(zhèn)痛效果，可應(yīng)用于臨床。但本研究只比較了兩種阿片類鎮(zhèn)痛藥在預(yù)防性鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用效果，是否聯(lián)合其他類型的鎮(zhèn)痛藥物有更好的效果還需進(jìn)一步研究。本研究的給藥劑量和給藥方式結(jié)合了前期研究和本院專家的建議，是否為最佳的給藥方案仍需要更多隨機(jī)對(duì)照的臨床研究證實(shí)。但相對(duì)于地佐辛，納布啡用于腹腔鏡全子宮切除術(shù)預(yù)防性鎮(zhèn)痛確可使患者更為舒適地度過(guò)圍術(shù)期，符合ERAS策略。