心臟再同步化治療對終末期心衰患者的臨床效果評價及無反應性分析

周佩玲，劉西平，王冬梅，王正龍，朱振豪，朱利芬

(遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 心內科， 貴州 遵義 563099)

心臟再同步化治療(CRT)肯定了對于慢性心力衰竭患者改善生活質量及心功能，降低再住院率及病死率所取得的臨床效果[1-2]，2015年美國心衰學會發(fā)表共識中將晚期(D階段)心衰定義為：盡管接受了最佳藥物、手術和器械治療，仍然出現進展的心衰體征和癥狀。我國心衰指南中將D階段心衰稱為終末期心力衰竭。近年來，隨著操作者水平及經驗提升，指南不斷地更新與完善，接受CRT治療意愿的患者增多，然而相關數據顯示CRT的應答率僅在2/3左右，剩余1/3的患者無反應，本文旨在討論CRT對終末期心力衰竭的臨床效果、應答率及無反應的相關因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集本院2009年1月至2018年8月慢性心衰患者，在嚴格藥物治療≥3個月基礎上，紐約心臟學會心功能分級(New York heart-association,NYHA)III-IV級，經過最佳藥物治療后仍出現進展或(和)持續(xù)心衰癥狀或體征定義為終末期心力衰竭，6 min步行試驗均<450m(符合臨床中重度心衰標準)；左心室射血分數(Left ventricular ejection fraction，LVEF)≤35%，左心室舒張末內徑(Left ventricular end diastolic diameter，LEVDD)>55 mm，(超聲心動圖證實心室存在機械性不同步收縮)。

1.2 分組 將入選的患者分為兩組，接受CRT的患者24例，以術后1年內LVEF提高15%以上，NYHA提升I級以上，未經心衰再次住院或全因死亡為有反應，CRT取得應答[3],應答組16例，無應答組8例。非CRT組28例，出院后繼續(xù)長期使用口服藥物治療，1年內未因心衰再次住院及未提示心功能惡化為臨床效果肯定。所有52例患者均接受規(guī)律藥物治療大于3個月。

1.3 CRT置入方法 CRT組24例患者包括CRT(雙心室起搏)13例，CRT-D(帶心律轉復除顫電極裝置的雙心室起搏)11例，經局部麻醉后，穿刺左下鎖骨下靜脈3次，送導引鋼絲至下腔靜脈，穿刺及分離胸大肌淺筋膜，根據起搏器囊袋大小、高頻電刀止血，置入CS電極，確立冠狀竇靜脈形態(tài)后予以造影，沿導絲送左室電極至左室后靜脈，CRT-D患者再送除顫電極至右室心尖部，心房電極至右心耳，監(jiān)測參數滿意后，記錄感知心室心腔，程控優(yōu)化起搏器參數，起搏心率在70～80次/min；部分患者送入左室側后或后側靜脈未果則改為心中靜脈或大靜脈置入。

2 結果

2.1 一般資料比較 CRT組24例，其中男性19例(79.17%)，女性5例(20.83%),平均年齡(64.92±9.90)歲，非CRT組28例，男性19例(67.86%)，女性9例(32.14%),平均年齡(59.64±12.14)歲；其中CRT組內患者基礎病因為原發(fā)性擴張性心肌病17例、缺血性心肌病7例(經冠狀動脈造影證實有前降支或回旋支完全閉塞且有橋側支循環(huán)形成)；合并糖尿病1例，腎功能不全7例(肌酐>133 μmol/L)，竇性心律16例，左束支阻滯(Left bundle branch block，LBBB)22例，右束支阻滯(Right bundle branch block，RBBB)2例，合并房顫心律3例，合并房早、室早5例，NYHA分級：III級13例，IV級11例；QRS時限：>0.13s 22例，≤0.13s 2例，肺動脈高壓：8例輕度，8例中度， 8例重度。左室電極植入后靜脈11例，側靜脈9例，心中靜脈3例，心大靜脈1例；右心室電極植入心尖部6例， 間隔部18例；非CRT組患者28例：其中基礎病因擴張型心肌病23例，缺血性心肌病5例；合并房顫的患者6例，合并糖尿病1例、腎功能不全8例；心電圖表現為LBBB27例，RBBB1例；入院NYHA III級12例，IV級16例，QRSD>0.13s 27例，≤0.13s 1例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者療效對比 隨著隨訪時間的延長，兩組患者的NYHA、BNP值、EF值、在不同時間點經重復測量方差分析顯示LVESD(LVD)及左室收縮末期內徑(Left ventricular end systolic diameter，LEVSD)(以下簡稱LVS)有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，QRSD具有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01，見表1)。

表1兩組患者療效對比重復測量方差分析

指標變異來源FPNYHA時間20.6120.000??時間×組別0.040.961組別1.1250.294BNP時間9.0950.001??時間×組別0.1250.846組別5.9080.019??EF值時間6.5660.005?時間×組別3.9590.033?組別4.2830.044?LVD時間31.1960.000?時間×組別21.6710.000?組別4.4260.040?LVS時間19.8770.000?時間×組別15.3070.000?組別5.8230.020QRSD時間25.5030.000??時間×組別29.1890.000??組別56.5910.000??

*：P<0.05,**：P<0.01；×表示乘以。

2.3 CRT組應答組及無應答組對比 多因素logistic回歸分析結果發(fā)現肺動脈壓力、肌酐、QRSD與CRT組應答情況有關(見表2)。逐步logistic回歸分析，最終得到的Logistic模型有統(tǒng)計學意義，(χ2=16.244,P<0.001)，該模型敏感度為62.5%，特異度為85.7%。篩選出變量中的QRS波長、肌酐、QRS波形有統(tǒng)計學意義(P<0.05)； QRS波長是CRT組應答情況的主要影響因素(見表3)。

表2CRT應答組和無應答組一般情況比較

項目應答組(n=16)無應答組(n=8)χ2P擴張性心肌病(例,%)12(75.00)5(62.50)0.4040.525缺血性心肌病(例,%)4(25.00)3(37.50)0.4040.525肺動脈高壓(mmHg)42.25±12.7374.13±9.54-6.2360.000??年齡(歲)64.00±10.9956.75±7.57-0.6330.533性別為男(例)11(68.75)8(100.00)3.1580.076心功能(級)3.44±0.513.50±0.53-0.2780.784QRSD(s)0.17±0.010.15±0.022.5490.018?LVD(mm)68.75±7.5776.38±12.37-1.880.073LVS(mm)66.06±8.7870.88±9.98-1.2110.239BNP(pg/ml)89.50(76.00,98.25)172.00(120.75,256.50)-1.3170.188肌酐(μmol/l)96.06±33.65186.38±88.63-3.6460.001??EF(%)27.88±5.5625.25±5.151.1160.276

*：P<0.05,**：P<0.01。

表3CRT組應答情況的Logistic回歸分析結果

變量回歸系數標準誤wald χ2POR95%可信區(qū)間下限上限QRS波長0.7490.4454.5920.032?2.1150.885.056肌酐-0.0230.0154.3310.037?0.9740.950.998QRS波形0.4981.6184.1430.042?1.6460.0739.223

*：P<0.05。

3 討論

3.1 終末期心衰治療效果評價 結果提示CRT組在QRS形態(tài)、更低的左室射血分數以及LVD/LVS的改善，其再住院率的下降、BNP與EF值均與癥狀改善在12個月內隨著時間的下降變化均有統(tǒng)計學意義，CRT綜合治療效果均優(yōu)于單純藥物治療組，8例無應答的患者2例為典型RBBB，1例死亡，1例在1年內因心衰再住院5次，預后極其不佳；2016年歐洲心臟病學會(European society of cardiology,ESC)指南推薦CRT治療證據支持了在RBBB時，CRT療效不及LBBB[4]，且明確了QRS寬度小于0.13s為禁忌癥；本文中應答者比例均為C-LBBB，且通過基線資料發(fā)現術前的QRS長度越寬，術后的QRS縮小得更明顯。

3.2 CRT應答率相關因素 男性患者38例(73.07%)，無應答組8例均為男性，有研究發(fā)現女性患者的應答率優(yōu)于男性[5]，不過也有學者爭論這本身跟男性患者基數較大有關；就本研究而言性別及年齡與應答相關無統(tǒng)計學意義。

基礎病因在缺血性心肌病基礎上，因該處血運重建欠佳或心肌瘢痕及纖維化形成導致改善同步收縮的效率不高，該因素在關于CRT-D的使用中起著重要的作用。國外CRT網絡數據庫傾向分析[6]納入了5 307例，隨訪3.5年，缺血性病因患者接受CRT-D的存活率比CRT組更高(危險系數0.76，95%CI:0.62～0.92)，而擴張性心肌病患者由于病因不明，機制復雜化[7]，沒有觀察到該差異；CRT組應答率為8/13(61.53%)，而CRT-D組應答率為8/11(72.72%)，后者應答率略高于前者，無應答組缺血性與擴張性患者占比無統(tǒng)計學意義，但由于樣本量局限、合并癥多元化、患者個體差異等因素的不同，尚不可定論CRT-D組獲益一定優(yōu)于CRT組，還需大量樣本的納入及多因素的綜合分析。與此同時，Yagishita等[8]指出從左心室刺激到QRS的時間可能是一個新的反應預測因子， Q波到左室最遲激動點的時間為Q-LV間隔，定義以左心室起搏觸發(fā)刺激開始到QRS出現產生的時間為S-QRS，CRT左室置入在Q-LV≥95ms的位置，2/3取得應答，與無應答者相比，S-QRS明顯更短(P<0.01)，與較長的S-QRS相比，術后LV和雙室起搏的QRS的寬度更窄。筆者認為，該閃光點是今后提升CRT應答率的重要參考因素。

3.3 影響CRT無應答有關因素

3.3.1 腎功能水平 單因素及多因素分析均顯示肌酐值在CRT治療組具有統(tǒng)計學意義，終末期心衰患者往往已有心腎綜合征的出現，腎功能惡化加重體內液體潴留從而加重心衰，Singal等[9]指出CRT對心衰的改善同時也能對腎功能的改善產生積極的影響，尤其是以代謝性疾病基礎的糖尿病腎病患者，CRT組1例糖尿病表現無應答，由于代謝性疾病累計靶器官受損多預后不良，且臨床上慢性腎臟病與心力衰竭往往共存，腎功能不全引起心衰的加劇；說明了腎功能不全的程度越高，接受CRT治療后對改善腎功能的治療效果越明顯。CRT無應答也可能與基礎腎功能水平密切相關。

3.3.2 房顫 CRT組3例房顫患者1例因再發(fā)心衰死亡，2例應答，房顫作為獨立的無應答因素爭議仍大，Kreuz等[10]指出房顫是影響CRT應答可能因素之一，合并房顫的患者經CRT后表現為無應答；王冬梅等[11]回顧性分析了33例接受CRT治療的房顫患者，隨訪4年，其無應答率等同于竇性心律；同時強調了房顫控制中β受體阻滯劑使用及術后均達到滿意的雙心室起搏比例，若不能，則可考慮房室結消融，除此之外，也與心衰的病程長短、肺動脈壓力程度有關，說明房顫成為獨立的影響因子還值得商榷。

3.3.3 電極放置位置 24例手術組在放置電極位置上多因素分析并無統(tǒng)計學意義，有爭議指出CRT獲益取決于左室電極是否放置于最延遲激動的部位，以期達到最優(yōu)化的治療效果，目的在于盡可能的有高同步收縮起搏率，Bahar等[12]報道個體化的左心室起搏點的選擇策略尤為關鍵，可對CRT應答產生積極影響，LV最晚激動部位起搏，可最大限度的優(yōu)化CRT的綜合臨床獲益[13]。

3.3.4 肺動脈高壓 CRT組經單因素分析結果顯示肺動脈壓力在應答與無應答之間比較有統(tǒng)計學差異(P<0.01)，應答組的肺動脈壓力明顯低于無應答組；終末期心衰患者因長期左心衰累及右室產生體循環(huán)淤血，導致有效血容量不足。迄今為止的研究主要集中在肺動脈高壓的動物模型以及先天性心臟病和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的患者身上。這些為右心衰表現的心臟再同步治療的有效性提供了支持。目前的綜述對此仍有爭議，但合并肺動脈高壓的患者對于CRT的應答尚不樂觀[14]。