術前外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值在結直腸癌預后中的意義

王皇建 韓保衛(wèi) 王云帥

[摘要]目的 探討術前外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）在結直腸癌患者預后評估中的價值。方法 回顧性分析2012年4月～2016年12月在洛陽市中心醫(yī)院胃腸外科接受手術治療的174例患者的臨床資料，根據患者術前外周血NLR將其分為低NLR組（≤3.96，n=122）組和高NLR組（>3.96，n=52）。比較兩組患者的臨床病理特征，采用Kaplan-Meier法進行總生存時間分析，Log-rank檢驗比較各組的生存情況，Cox回歸分析篩選結直腸癌的獨立預后因素。結果 兩組患者的性別、腫瘤部位、腫瘤大小比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組患者的腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移、TNM分期及腫瘤分化情況比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。高NLR組表現為腫瘤浸潤更深，淋巴結轉移率更高，TNM分期更晚，分化程度更低。高NLR組患者1、3、5年的生存率均分別低于低NLR組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。NLR、淋巴結轉移、TNM分期均是影響結直腸癌患者預后的獨立危險因素（P<0.05）。結論 NLR是結直腸癌的獨立預后因素，NLR>3.96的結直腸癌患者預后不良。

[關鍵詞]結直腸腫瘤；中性粒細胞/淋巴細胞比值；預后；回顧分析

[中圖分類號] R735.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2019）4（c）-0016-04

Significance of preoperative peripheral blood neutrophil/lymphocyte ratio in the prognosis of colorectal cancer

WANG Huang-jian1，2 HAN Bao-wei2▲ WANG Yun-shuai2 KOU Yu3

1. Department of General Surgery， the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University， He′nan Province， Zhengzhou 450000， China； 2. Department of Gastrointestinal Surgery， Luoyang Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University， He′nan Province， Luoyang 471000， China； 3. Institute of Integrative Traditional Chinese and Western Medicine， Yangzhou University Medical College， Jiangsu Province， Yangzhou 225000， China

[Abstract] Objective To investigate the value of preoperative peripheral blood neutrophil/lymphocyte ratio （NLR） in the prognosis evaluation of patients with colorectal cancer. Methods The clinical data of 174 patients who underwent surgery in the Department of Gastrointestinal Surgery from Luoyang Central Hospital from April 2012 to December 2016 were retrospectively analyzed. According to the preoperative peripheral blood NLR， the patients were divided into low NLR group （≤3.96， n=122） and high NLR group （>3.96， n=52）. The clinicopathological features of the two groups were compared. Kaplan-Meier method and Log-rank test was used to analyze the overall survival time and compare survival situation of the two groups. Cox regression was used to screen the independent prognostic factors for colorectal cancer. Results There were no significant differences in gender， tumor location and tumor size between the two groups （P>0.05）. There were significant differences in tumor infiltration depth， lymph node metastasis， TNM stage and tumor differentiation between the two groups （P<0.05）. In the high NLR group， the tumor infiltration was deeper， the lymph node metastasis rate was higher， the TNM stage was later， and the degree of differentiation was lower. The survival rates of patients in the high NLR group were lower than those in the low NLR group in 1， 3， and 5 years， respectively， and the differences were statistically significant （P<0.01）. NLR， lymph node metastasis， and TNM stage are independent risk factors for the prognosis of colorectal cancer patients （P<0.05）. Conclusion NLR is an independent prognostic factor for colorectal cancer， and patients with colorectal cancer with NLR>3.96 have a poor prognosis.

[Key words] Colorectal neoplasms； Neutrophil/lymphocyte ratio； Prognosis； Retrospective analysis

結直腸癌是我國最常見的消化道腫瘤之一，且發(fā)病率和死亡率一直呈上升趨勢[1-2]。而中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）作為反映機體炎癥反應與免疫系統(tǒng)狀態(tài)的一項指標，其在結直腸腫瘤患者預后評價中的意義逐漸得到證實[3-4]。研究證明，NLR與胃癌、結直腸癌、肺癌、腎癌、乳腺癌、膽管癌等多種腫瘤的預后密切相關[5]。本研究回顧性分析174例接受結直腸癌根治術治療患者的臨床資料，探討NLR在結直腸癌患者預后評估中的價值，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2012年4月～2016年12月在洛陽市中心醫(yī)院胃腸外科接受手術治療的174例患者的臨床資料，年齡32～87歲，平均（61.6±11.8）歲；男103例，女71例，男女比例約為1.45∶1；患者隨訪時間3～72個月，平均（38.6±16.1）個月。以死亡狀態(tài)作為狀態(tài)變量繪制受試者工作特征（ROC）曲線圖，根據曲線圖形，NLR在3.96時對應的約登指數最大，選取NLR=3.96為最佳截點（圖1）。根據患者術前外周血NLR將其分為低NLR組（≤3.96，n=122）組和高NLR組（>3.96，n=52）。低NLR組中，年齡32～83歲，平均（60.50±10.83）歲；結腸52例，直腸70例。高NLR組中，年齡38～87歲，平均（64.30±11.46）歲；結腸20例，直腸32例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經洛陽市中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

納入標準：①均接受外科根治性手術切除治療且術后病理證實為結直腸癌；②僅存在單發(fā)結直腸癌原發(fā)腫瘤；③術前未接受放化療治療，未出現嚴重感染或出血。排除標準：①術后30 d出現嚴重并發(fā)癥或死亡；②癌癥復發(fā)、多重癌等；③術前受過放化療；④資料不完整；⑤伴有血液系統(tǒng)或風濕免疫系統(tǒng)等影響炎性指標的其他疾病。

1.2方法

收集患者術前1周內血常規(guī)資料，根據其結果，計算NLR。隨訪內容為復查腸鏡，胸、腹部CT，隨訪方式為術后2年內每3個月復查1次，2年后每6個月復查1次，5年后每12個月復查1次。隨訪截止時間為2018年4月，生存時間為手術日至死亡或末次隨訪日。

1.3觀察指標

比較兩組患者的臨床病理特征，1、3、5年的生存率，并分析結直腸癌的獨立預后因素。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗；采用ROC曲線確定NLR的最佳截點；生存率的計算和比較分別采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗；多因素分析采用Cox比例風險回歸模型，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組患者臨床病理特征的比較

兩組患者的性別、腫瘤部位、腫瘤大小比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組患者的腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移、TNM分期及腫瘤分化情況比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。高NLR組表現為腫瘤浸潤更深，淋巴結轉移率更高，TNM分期更晚，分化程度更低（表1）。

2.2兩組患者生存曲線的比較

低NLR組患者1、3、5年的生存率分別為97.5%（119/122）、65.6%（80/122）、15.6%（19/122），高NLR組患者1、3、5年的生存率分別為90.4%（47/52）、55.8%（29/52）、7.7%（4/52）；高NLR組患者1、3、5年的生存率均分別低于低NLR組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）（圖2），提示NLR是結直腸癌患者預后的危險因素。

2.3結直腸癌患者預后的Cox多因素分析

以NLR分組、腫瘤分化程度、腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移及TNM分期作為自變量，以結直腸癌預后作為因變量進行Cox多因素回歸模型危險因素分析，結果顯示，NLR、淋巴結轉移、TNM分期均是影響結直腸癌患者預后的獨立危險因素（表2）。

3討論

目前研究顯示，影響腫瘤預后的因素很多，主要包括腫瘤分化程度、淋巴結轉移、遠處轉移、腫瘤浸潤深度、TNM分期等臨床病理因素[6]。Virchow首次提出了慢性炎癥與腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在相關性，并提出浸潤的中性粒細胞是腫瘤發(fā)生的關鍵因子[7]。隨著腫瘤分子和免疫機制研究的日益深入，炎癥通路為研究腫瘤治療提供了新思路[8]。

中性粒細胞是主要的炎癥細胞，在腫瘤炎癥反應中發(fā)揮著重要作用。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，中性粒細胞通過釋放氧自由基等炎性介質，激活核因子NF-kB等方式促進腫瘤微環(huán)境的形成，并且上調白細胞介素-6（IL-6）、TL-1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥介質來增強腫瘤炎癥反應。同時中性粒細胞分泌的血管內皮生長因子（VEGF）能夠促進腫瘤血管生成，增強腫瘤侵襲性；另一方面，腫瘤又可通過分泌G-CSF、IL-1及TNF-α等因子刺激中性粒細胞的升高[9-10]。兩者相互促進，形成“瀑布效應”。而淋巴細胞作為機體免疫的重要部分，在抗腫瘤免疫中發(fā)揮關鍵作用。機體內淋巴細胞主要包括B細胞、T細胞和自然殺傷細胞（NK）等，在機體內分別發(fā)揮體液免疫、細胞免疫及殺傷腫瘤細胞等作用[11]，其中細胞毒性T細胞（CTL）在抗腫瘤免疫中發(fā)揮著主要作用。CTL不僅可通過分泌穿孔素和顆粒酶或與端粒酶共同作用引起靶細胞溶解死亡，而且CTL的Fas配體與靶細胞相應的Fas相結合，引起靶細胞的凋亡[12]。因此，NLR作為機體中評價中性粒細胞和淋巴細胞數量相對變化的指標之一，可以反映機體腫瘤炎癥反應和抗腫瘤免疫反應的平衡狀態(tài)。

NLR在判斷結直腸癌中的預后價值已被國內外學者研究所證實。在判斷預后生存期方面，國外研究者Malietzis等[13-14]研究表明，NLR是影響結直腸癌預后的獨立危險因素，NRL升高，5年生存率更低，總體生存時間及中位生存時間更短。在NLR與臨床病理特征關系的研究中，國內研究者認為NLR升高提示著機體炎癥反應與抗腫瘤免疫平衡狀態(tài)被打破，患者表現出腫瘤分期更晚，腫瘤浸潤更深和淋巴結轉移概率更高[15-16]。同時Shibutani等[17-18]研究發(fā)現，NLR升高預示患者術后的復發(fā)率及死亡率升高，若NLR持續(xù)增高，預示機體可能處于一個易復發(fā)的狀態(tài)。另外一方面，有學者研究提示NLR可以為化療方案的選擇提供思路，未來可作為判斷化療有效性的一項指標[19]。Stotz等[20]研究表明，術前NLR升高，以5-FU為基礎的術后輔助化療并不能改善其預后生存時間。

本研究分析比較兩組患者臨床病理特征，結果提示，高NLR組表現出淋巴結轉移比例更高、腫瘤浸潤深度更深、分化程度更低及TNM分期更晚（P<0.05）。多因素Cox回歸分析顯示，NRL為影響結直腸癌患者預后的獨立危險因素，高NLR組患者預后更差（P<0.05），與上述報道的結果相類似。因此，術前外周血中NLR與結直腸患者的預后有密切的關系，NLR升高，提示患者預后差。

綜上所述，NLR是影響結直腸癌患者預后的獨立預后因素，同時，作為反映腫瘤患者炎性反應和抗腫瘤免疫狀態(tài)的指標，因其便捷、臨床易獲取、經濟等優(yōu)點，可作為臨床醫(yī)生評估結直腸患者預后的參考指標之一，同時可為腫瘤個體化治療提供新的思路。但本研究樣本量較小及NLR臨界值無統(tǒng)一標準，所以其結果仍需大樣本數據分析進一步證實。

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（收稿日期：2018-11-30 本文編輯：任秀蘭）