腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)及中醫(yī)藥干預(yù)的研究進(jìn)展

陳坤 張琳

摘要：腹膜透析患者常見(jiàn)的長(zhǎng)期存在微炎癥狀態(tài)是影響透析生存率的重要因素之一。C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素、降鈣素原等是微炎癥狀態(tài)的主要標(biāo)志物，也是判斷患者預(yù)后的重要指標(biāo)。中醫(yī)藥的應(yīng)用可以改善微循環(huán)、抗氧化等直接或間接的抑制腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)。

關(guān)鍵詞：腹膜透析;微炎癥狀態(tài);中醫(yī)藥治療

中圖分類號(hào)：R459.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1007-2349（2019）01-0076-03

腹膜透析是以腹腔為交換空間，腹膜作為半透膜，清除過(guò)濾體內(nèi)的毒素和過(guò)多的水分，以此達(dá)到治療的效果。由于它的安全、方便、簡(jiǎn)單、快捷的特點(diǎn)，腹膜透析作為終末期腎病的一種替代治療方式，已顯示出卓越的療效。但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，研究發(fā)現(xiàn)貫穿整個(gè)腹膜透析的治療過(guò)程中多數(shù)患者都具有不同水平的微炎癥狀態(tài)，這種通過(guò)多種炎癥因素作用的微炎癥狀態(tài)是影響腹膜透析患者生存率的重要因素之一。本文就導(dǎo)致腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)的發(fā)病機(jī)理及中醫(yī)藥對(duì)其治療效果概述如下：

1 微炎癥狀態(tài)的定義

自2000年Schoming等[1]率先提出“微炎癥狀態(tài)”，指出“尿毒癥患者沒(méi)有全身或局部顯性的臨床感染征象，但是存在低水平、持續(xù)的炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為炎癥因子輕度升高”。這種狀態(tài)具有持續(xù)及相對(duì)隱匿性的特點(diǎn)。由于終末期腎病患者存在“慢性微炎癥狀態(tài)”，所以越來(lái)越深入的研究[2]表明，微炎癥是指在微生物、內(nèi)毒素、各種化學(xué)物質(zhì)、補(bǔ)體、免疫復(fù)合物等的刺激下，機(jī)體喚醒了單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，促進(jìn)了白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子等促炎癥細(xì)胞因子的釋放，從而逐漸產(chǎn)生輕微的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致人體循環(huán)中的炎癥標(biāo)志蛋白及炎性細(xì)胞因子持續(xù)輕度升高，卻在臨床上并沒(méi)有明顯體征和癥狀的表現(xiàn)。微炎癥反應(yīng)狀態(tài)在慢性腎衰竭進(jìn)展惡化中起著重要作用，其實(shí)質(zhì)是免疫性炎癥[3]。

2 腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)發(fā)生的原因

2.1 慢性腎衰竭是微炎癥狀態(tài)最基礎(chǔ)的原因 慢性腎衰竭自身可以導(dǎo)致炎癥因子的激活，誘發(fā)炎癥狀態(tài)[4]。Kaysen[5]研究認(rèn)為：不論是慢性腎衰竭非透析患者、血液透析還是腹膜透析患者，都會(huì)有不同比例的患者出現(xiàn)C反應(yīng)蛋白的增高，表明在腎臟損害和腎功能減低背景下機(jī)體免疫應(yīng)答已發(fā)生改變，導(dǎo)致促炎癥狀，出現(xiàn)急性時(shí)相反應(yīng)，刺激單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，肝臟合成、分泌C反應(yīng)蛋白。慢性腎衰竭伴隨著免疫功能的損傷，患者T細(xì)胞免疫功能處于低下或者紊亂狀態(tài)，從而導(dǎo)致白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子等作為參與免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)的重要炎癥因子也因此處于紊亂狀態(tài)[6]。

2.2 腹膜透析對(duì)微炎癥狀態(tài)的影響因素 腹膜透析過(guò)程中本身存在多種因素可以激發(fā)微炎癥狀態(tài)。

腹膜透析過(guò)程中微炎癥狀態(tài)的產(chǎn)生可能與腹膜透析管以及透析通路的隱匿性感染有關(guān)。由于腹透患者需要長(zhǎng)期透析，導(dǎo)致腹膜暴露于高濃度的葡萄糖腹透液中過(guò)長(zhǎng)時(shí)間，葡萄糖降解產(chǎn)物會(huì)與體內(nèi)多種蛋白質(zhì)發(fā)生非酶促糖基化反應(yīng)形成晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs），研究證實(shí)AGEs在體外可以直接對(duì)接激發(fā)單核細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。

由于透析時(shí)間的不斷延長(zhǎng)，腹腔防御功能的不斷減退也是腹膜透析并發(fā)腹膜炎的重要機(jī)制[7]。腹透液中的各種分子顆粒物質(zhì)、酸堿度、滲透壓、葡萄糖等都會(huì)產(chǎn)生對(duì)腹膜的刺激損傷;巨噬細(xì)胞和間皮細(xì)胞的功能也會(huì)因此受到抑制;透析時(shí)腹腔內(nèi)的細(xì)胞數(shù)和調(diào)理素濃度降低，為腹膜炎發(fā)生提供了一定的基礎(chǔ)[8]。

作為腹膜透析患者常見(jiàn)并發(fā)癥，營(yíng)養(yǎng)不良也是可能導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)的影響因素。白蛋白是評(píng)價(jià)維持性腹膜透析患者營(yíng)養(yǎng)不良最可靠的監(jiān)測(cè)指標(biāo)[9]。C反應(yīng)蛋白是監(jiān)控微炎癥狀態(tài)的重要指標(biāo)之一。關(guān)毅標(biāo)等[10]觀察腹膜透析患者的治療組與健康正常人的對(duì)照組，檢測(cè)C反應(yīng)蛋白和白蛋白的變化，發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白與白蛋白呈負(fù)相關(guān)，提示腹膜透析患者的微炎癥狀態(tài)與營(yíng)養(yǎng)不良有著緊密關(guān)聯(lián)。

3 腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)的主要標(biāo)志物

3.1 C反應(yīng)蛋白 C反應(yīng)蛋白是一種對(duì)人體全身與局部炎癥損傷均高度敏感的特殊蛋白質(zhì)，一方面可以參與機(jī)體的防御功能，另一方面還可以限制炎癥反應(yīng)。通常在炎癥發(fā)生數(shù)小時(shí)后即可檢測(cè)到其升高，是反應(yīng)體內(nèi)炎癥狀態(tài)可靠、精確的炎癥標(biāo)志之一。目前認(rèn)為腹膜透析患者C反應(yīng)蛋白的升高與氧化應(yīng)激、代謝性酸中毒、尿毒素等有關(guān)。唐雯等[11]發(fā)現(xiàn)持續(xù)C反應(yīng)蛋白增高可以作為腹膜透析患者判斷生存及預(yù)后的檢測(cè)指標(biāo)。

3.2 白細(xì)胞介素（IL） 白細(xì)胞介素是多功能的細(xì)胞因子，能夠活化T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等，并參與到炎癥免疫中[12]。通常認(rèn)為與腹膜透析微炎癥狀態(tài)關(guān)系密切的是IL-6、IL-10等。胡琳等[13]通過(guò)調(diào)查61例長(zhǎng)期腹膜透析的終末期腎病患者的IL-6水平變化，發(fā)現(xiàn)IL-6高水平提示與腹膜透析微炎癥狀態(tài)有關(guān)。

3.3 降鈣素原 降鈣素原在生理、病理狀態(tài)下的起源有所不同。生理狀態(tài)下，降鈣素原主要通過(guò)甲狀腺細(xì)胞產(chǎn)生，在體內(nèi)穩(wěn)定，不釋放入外周血，亦不會(huì)被降解為激素活性的降鈣素。健康人體內(nèi)，PCT水平極低，通常為 0.1 ～ 0.5ng/L。病理狀態(tài)下，PCT存在異位分泌現(xiàn)象，除甲狀腺外，肺、腸道組織、肝臟的巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞都是PCT的合成場(chǎng)所。目前小樣本研究發(fā)現(xiàn)未出現(xiàn)感染跡象的長(zhǎng)期腹透患者，血漿 PCT水平較健康受試者有所升高，其平均范圍約在0.32～1.18ng/mL[14]。國(guó)外研究將28例無(wú)感染的腹膜透析患者與健康對(duì)照組進(jìn)行研究，結(jié)果表明腹透患者PCT水平比健康組升高，說(shuō)明無(wú)感染的腹透患者降鈣素原水平升高與微炎癥狀態(tài)有著緊密聯(lián)系[15]。

4 中醫(yī)藥對(duì)微炎癥狀態(tài)干預(yù)的研究進(jìn)展

腹膜透析患者的病理階段在中醫(yī)病種中屬于“溺毒”、“關(guān)格”范疇，很多醫(yī)家認(rèn)為腹膜透析后患者主要以脾腎氣虛證、陽(yáng)虛證居多。脾腎虧虛日久，氣化失司，代謝產(chǎn)物在體內(nèi)潴留，可見(jiàn)血瘀和濁毒。濁毒血瘀病邪聚集于人體，導(dǎo)致了免疫系統(tǒng)紊亂，從而引發(fā)各種炎癥反應(yīng)[16]。中醫(yī)沒(méi)有微炎癥狀態(tài)的病名，依據(jù)其發(fā)病機(jī)制及表現(xiàn)，故認(rèn)為微炎癥狀態(tài)屬于中醫(yī)學(xué)“濁毒”“血瘀”等討論范疇。

4.1 中藥復(fù)方干預(yù)微炎癥狀態(tài) 王文文[17]通過(guò)對(duì)腹膜透析患者加用以活血化瘀中藥成分為主尿毒清顆粒，同時(shí)觀察CRP及腎功能等指標(biāo)，推測(cè)尿毒清顆?？梢砸种聘鼓ね肝龌颊叩奈⒀装Y反應(yīng)狀態(tài)。田曉等[18]將尿毒清顆粒對(duì)糖尿病腎病腹膜透析患者患者進(jìn)行灌腸治療，發(fā)現(xiàn)尿毒清具有抗炎、抗氧化作用，抑制機(jī)體慢性炎癥狀態(tài)的同時(shí)下調(diào)VEGF的表達(dá)，提高透析的充分性。有研究證明在使用前列地爾治療的基礎(chǔ)上加服益氣養(yǎng)陰方治療氣陰兩虛證腹膜透析患者，可以顯著降低IL-6、hs-CRP和IL-10等炎癥因子水平，有效改善微炎癥狀態(tài)[19]。黃琳等[20]將百令膠囊聯(lián)合尿毒康合劑治療腹膜透析患者，通過(guò)比較治療前后腫瘤壞死因子、超敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素等炎癥因子改善情況，對(duì)比超氧化物歧化酶（SOD）等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草可顯著提高SOD酶活力，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低炎癥因子。王金象等[21]通過(guò)將在古方大黃蟄蟲丸基礎(chǔ)上研制的排毒保腎丸應(yīng)用于腹膜透析患者，對(duì)比氯沙坦鉀治療組，發(fā)現(xiàn)炎癥因子降低，認(rèn)為祛瘀瀉濁可作為微炎癥的有效治法。

4.2 中藥注射劑干預(yù)微炎癥狀態(tài) 張鴻雁等[22]發(fā)現(xiàn)對(duì)腹膜透析患者給予腎康注射液治療4周后，可以降低腹膜透析患者的C反應(yīng)蛋白值，減輕微炎癥反應(yīng)。鄧聲京等[23]將腹膜透析液加入?yún)Ⅺ溩⑸湟汉蟀l(fā)現(xiàn)可以顯著降低腹膜透析患者的炎性因子表達(dá)，調(diào)節(jié)腹膜透析患者體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)。還有研究[24]將腹膜透析患者分為治療組和對(duì)照組，治療組靜脈滴注參麥注射液，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)治療組炎癥指標(biāo)CRP、IL-6下降均明顯優(yōu)于對(duì)照組。

5 小結(jié)

腹膜透析微炎癥狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多種因素膠結(jié)，隨著中醫(yī)藥防治的應(yīng)用，對(duì)腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)的干預(yù)有一定顯著效果。但是由于診斷及辨證難以統(tǒng)一，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少，后續(xù)還仍進(jìn)行更多的中醫(yī)藥應(yīng)用的臨床觀察和歸納總結(jié)，完善中醫(yī)藥的特色治療以提高腹膜透析患者生存率及生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

[1]Schmig M，Eisenhardt A，Ritz E.The microinflammatory state of uremia[J].Blood Purification，2000，18（4）：79.

[2]Peter Stenvinkel，Anders Alvestrand.Review Articles：Inflammation in End-stage Renal Disease：Sources，Consequences，and Therapy[J].Seminars in Dialysis，2002，15（5）：12.

[3]Vianda S.Stel，Moniek W.M.van de Luijtgaarden，Christoph Wanner，Kitty J.Jager.The 2008 ERA-EDTA Registry Annual Report—a précis[J].NDT Plus，2011，4（1）.

[4]于敏，王姣，史耀勛，等.慢性腎衰竭微炎癥狀態(tài)發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2010，20（10）：1498-1500.

[5]Kaysen G A.The microinflammatory state in uremia：causes and potential consequences[J].American Society of Nephrology.Journal，2001，12（7）.

[6]劉占英，劉法芹，于琬梅.慢性腎衰竭患者微炎癥狀態(tài)及相關(guān)因子水平變化[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志，2014，31（2）：116-118.

[7]肖申，俞雨生.腹膜透析過(guò)程中腹膜防御機(jī)理的研究[J].腎臟病與透析腎移植雜志，1995（3）：281-284.

[8]盧穎，高蘆燕，宋鍇，等.硫化氫對(duì)高糖腹膜透析液誘導(dǎo)大鼠腹膜結(jié)構(gòu)和功能損傷的影響[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2017，26（4）：339-344.

[9]李丹丹，劉桂凌.營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥評(píng)分評(píng)估腹膜透析患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及相關(guān)影響因素[J].臨床腎臟病雜志，2016，16（8）：482-486.

[10]關(guān)毅標(biāo)，羅福漳，趙學(xué)峰.腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)與患者營(yíng)養(yǎng)狀況的相關(guān)性研究[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2015，22（12）：60-62.

[11]唐雯，魯新紅，汪濤.持續(xù)C反應(yīng)蛋白增高對(duì)腹膜透析患者新發(fā)合并癥和預(yù)后的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2010，11（3）：210-213.

[12]劉莎，張東亮，劉靜，等.糖尿病腹膜透析患者微炎癥及透析充分性與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的關(guān)系[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2008（16）：1475-1476.

[13]胡琳.探討終末期腎病（ESRD）長(zhǎng)期腹膜透析患者CRP和IL-6水平變化及與營(yíng)養(yǎng)狀況的關(guān)系[J].中外醫(yī)療，2013，32（1）：86-87.

[14]Gerald Steinbach，Edwin Blke，Adolf Grünert，Klaus Orth，Martin Strck.Procalcitonin in patients with acute and chronic renal insufficiency[J].Wiener klinische Wochenschrift，2004，116（24）.

[15]Opatrná Sylvie，Klaboch Jan，Opatrn Karel，Holubec Lubos，Tomsuu[KG-*2/3]Martina，Sefrna Frantisek，Topolcan Ondrej.Procalcitonin levels in peritoneal dialysis patients[J].Peritoneal Dialysis International，2005，25（5）.

[16]王正品，李佃貴，杜艷茹，等.濁毒致病論與現(xiàn)代中醫(yī)病因?qū)W[J].中醫(yī)雜志，2010，51（1）：11-13.

[17]王文文.尿毒清顆粒對(duì)腹膜透析患者全身微炎癥狀態(tài)的影響[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2018，34（2）：144-146.

[18]田曉，孟曉華，馮曉明，等.尿毒清顆粒灌腸對(duì)糖尿病腎病腹膜透析患者VEGF活性、炎癥因子影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2013，14（2）：153-154.

[19]王瑾，徐文軍，李澤民，等.益氣養(yǎng)陰方治療氣陰兩虛證慢性腎衰竭腹膜透析患者的療效及對(duì)微炎癥狀態(tài)的影響[J].內(nèi)科，2017，12（6）：744-769.

[20]黃琳，龐捷，李錦山，等.百令膠囊聯(lián)合尿毒康合劑對(duì)腹膜透析患者殘余腎功能及微炎癥狀態(tài)的影響[J].陜西中醫(yī)，2016，37（11）：1477-1479.

[21]王金象，陳幫明，劉干炎，等.排毒保腎丸對(duì)腹膜透析微炎癥狀態(tài)影響的研究[J].江西醫(yī)藥，2016，51（7）：667-669.

[22]張鴻雁，趙新梅，李素娟.腎康注射液降低腹膜透析微炎癥狀態(tài)升高白蛋白的研究[J].中國(guó)地方病防治雜志，2014，29（1）：232.

[23]鄧聲京，薛少清，毛雨河.參麥注射液對(duì)腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)的改善作用[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2016，17（9）：811-813.

[24]湯毓，何澤云，胡文孝.參麥注射液對(duì)氣陰兩虛證慢性腎衰竭腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2015，16（7）：607-608.