復(fù)方甘草酸苷致低血鉀與橫紋肌溶解1例并文獻(xiàn)分析

李洪英，李漢高，丁傳華，張?jiān)邴悾?濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濰坊 603；.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，上海 007）

復(fù)方甘草酸苷是一種以甘草酸苷為主要成分，輔以甘氨酸、半胱氨酸/蛋氨酸制成的復(fù)方制劑，具有抗炎、抗過敏、免疫調(diào)節(jié)、抑制肝細(xì)胞損傷、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、抑制病毒增殖、滅活病毒的作用，還具有鎮(zhèn)靜、催眠等中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用[1]。臨床常用于治療慢性肝病，改善肝功能異常，也用于治療濕疹、皮膚炎、斑禿。隨著復(fù)方甘草酸苷在臨床的廣泛應(yīng)用，一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)逐漸被報(bào)道，如低血鉀癥、假性醛固酮增多及橫紋肌溶解癥等[2-3]。查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前尚無復(fù)方甘草酸苷致橫紋肌溶解的流行病學(xué)研究。為了解復(fù)方甘草酸苷致低鉀血癥與橫紋肌溶解的臨床特點(diǎn)和轉(zhuǎn)歸，筆者對1例乙肝小三陽患者應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷片后出現(xiàn)嚴(yán)重低鉀血癥及橫紋肌溶解進(jìn)行分析，并收集國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的相關(guān)病例進(jìn)行了回顧性分析。

1 臨床資料

患者，女性，52 歲，體重指數(shù)19.289 kg·m-2。因全身肌肉酸痛進(jìn)行性加重1 周，于2017 年12 月31 日入院?；颊哂?017年11月16日體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）187.06 U·L-1，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）106.19 U·L-1，自服當(dāng)飛利肝寧膠囊（1 g，tid）保肝治療。2017 年12 月2 日于門診檢查示乙肝小三陽；乙肝病毒DNA 1.16×102IU·mL-1；ALT 146 U·L-1，AST 91 U·L-1，加用復(fù)方甘草酸苷片（樂普藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格25 mg，批號A170515B1）50 mg，tid口服保肝治療?；颊叻脧?fù)方甘草酸苷片2周后自覺下肢大腿、腹股溝及肩胛骨肌肉稍酸痛，未予重視。用藥第3 周新發(fā)雙腿、后背酸痛。近1 周自覺全身肌肉酸痛進(jìn)行性加重，伴乏力、納差，12月30日出現(xiàn)下肢行走不能，精神差，當(dāng)時(shí)尿色清，尿量可，無腹痛、腹瀉，無惡心、嘔吐，無劇烈活動。患者既往有乙肝小三陽病史20 余年，未曾行抗病毒治療，曾有肝損傷病史，間歇服用當(dāng)飛利肝寧膠囊保肝治療，否認(rèn)高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病以及多發(fā)性肌炎病史，否認(rèn)吸煙、飲酒史，有青霉素過敏史。

入院查體：T 36.8 ℃，R 18 次·min-1，HR 67次·min-1，BP 114/61 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。雙下肢肌力V 級，心、肺、腹部檢查未見異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、凝血功能正常；尿紅細(xì)胞4.4/HP（鏡檢）； ALT 79.9 U·L-1，AST 82.7 U·L-1；鈉 142 mmol·L-1，鉀2.2 mmol·L-1，氯87 mmol·L-1；血肌酐（Scr）49 μmol·L-1；肌酸激酶（CK）1267 U·L-1，CK-MB 1.5 ng·mL-1，肌紅蛋白（MYO）153 ng·mL-1。心電圖提示竇性心律，肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓，U波明顯。入院診斷：橫紋肌溶解癥（考慮為藥物所致），肝損傷，慢性乙型肝炎。入院后停用當(dāng)飛利肝寧膠囊和復(fù)方甘草酸苷片，予多烯磷脂酰膽堿注射液（930 mg，qd，ivgtt）與注射用還原型谷胱甘肽（1.2 g，qd，ivgtt）保肝，氯化鉀緩釋片（1 g，tid）與10%氯化鉀注射液（1 g，tid，ivgtt）補(bǔ)鉀，螺內(nèi)酯片（20 mg，bid）保鉀利尿及補(bǔ)液治療。治療4 d 后，血鉀升至正常范圍4.5 mmol·L-1；6 d后，ALT 54 U·L-1，AST 48 U·L-1，患者四肢乏力、全身肌肉疼痛癥狀消失；10 d后復(fù)查CK 71 U·L-1，肌酸激酶完全正常，無其他不適癥狀，予出院。

2 文獻(xiàn)資料

2.1 資料來源

檢索外文文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)有4例長期攝入甘草酸飲料等致低血鉀性橫紋肌溶解的報(bào)道，未見復(fù)方甘草酸苷致橫紋肌溶解的報(bào)道。因此，本文以“甘草酸苷”、“低鉀”、“橫紋肌溶解”為檢索詞，檢索2018年9月30日前中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫發(fā)表的文獻(xiàn)，收集因使用復(fù)方甘草酸苷致低血鉀或橫紋肌溶解的病例。由2位研究者獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取并交叉核對，遇有分歧討論解決。

2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

原始的臨床病例報(bào)告；應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷后出現(xiàn)低鉀血癥或橫紋肌溶解。

2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)報(bào)道的病例；綜述；資料的完整性和詳實(shí)性較差的病例或群案報(bào)道。

2.4 指標(biāo)定義

低鉀血癥：通常血清鉀＜ 3.5 mmol·L-1時(shí)稱低血鉀。根據(jù)血清鉀濃度范圍分為輕、中、重度低血鉀：輕度3.0～3.5 mmol·L-1，中度2.5 ～ 3.0 mmol·L-1，重度＜ 2.5 mmol·L-1。

橫紋肌溶解：是指由各種原因所致的橫紋肌的破壞和崩解，使得肌酸激酶、肌紅蛋白等細(xì)胞內(nèi)成分進(jìn)入血液循環(huán)，引起機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，甚至急性腎功能衰竭的一組臨床綜合征[4]。臨床上橫紋肌溶解的典型表現(xiàn)為肌肉疼痛、乏力及茶色尿（肌紅蛋白尿），然而只有不到 10%的患者會同時(shí)出現(xiàn)這3種典型表現(xiàn)。其早期診斷有一定困難，非外傷性橫紋肌溶解的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]為：1）與橫紋肌溶解相關(guān)的臨床表現(xiàn)（肌痛等）；2）CK 超過正常值的5 倍以上；3）除外心肌損傷引起的CK及肌紅蛋白升高；4）近期無外傷。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

經(jīng)檢索符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共計(jì)21 篇，包含病例22例，加上本文報(bào)道1例，共23例病例。包括低鉀血癥21 例、橫紋肌溶解8 例，其中6 例合并嚴(yán)重低鉀血癥與橫紋肌溶解。使用Excel 軟件，建立病例資料數(shù)據(jù)庫，采用回顧性研究方法，對患者的性別、年齡、原患疾病、藥物劑型、用藥劑量、ADR 發(fā)生時(shí)間、轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)和分析。

2.6 結(jié)果

2.6.1 性別與年齡分布 23 例病例中，男性16 例（69.6%），女性7例（30.4%），男女比例2.3∶1。年齡12 ～ 89歲，平均年齡51歲，具體分布見表 1。

2.6.2 原患疾病 23例患者中，原發(fā)疾病以肝臟疾病居多，共16例（69.6%），包括病毒性肝炎7例、藥物性肝損害5例、肝功能異常2例、肝硬化2例和酒精性肝損害1例；其次為皮膚性疾病5例，包括結(jié)節(jié)性癢疹、銀屑病、斑禿、多形紅斑、紫癜各1 例；上述病例中，21 例為治療性用藥，另有結(jié)核性胸膜炎1 例、急性胰腺炎1例預(yù)防性使用復(fù)方甘草酸苷改善肝功能。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Distribution of age and gender in patients

2.6.3 藥物劑型、劑量與ADR 發(fā)生時(shí)間 23例患者中，12例患者使用了復(fù)方甘草酸苷注射液，其中10例用量為常規(guī)劑量40 ～ 120 mg·d-1（以甘草酸苷計(jì)），2例患者使用日最高劑量200 mg·d-1，ADR最早出現(xiàn)于用藥后2 h，最晚出現(xiàn)于用藥15 d，平均6 d，中位時(shí)間4 d；10例患者使用復(fù)方甘草酸苷片或膠囊，均為說明書推薦的用法用量（50 ～ 75 mg，tid），ADR最早出現(xiàn)于用藥后7 d，最晚1例出現(xiàn)于用藥6個(gè)月后，平均52 d，中位時(shí)間30 d；1例患者使用復(fù)方甘草酸苷片ADR的發(fā)生時(shí)間不詳（長期）。ADR 發(fā)生時(shí)間見表2（1 例患者ADR發(fā)生時(shí)間不詳[6]，未在表格中統(tǒng)計(jì)）。

表2 ADR發(fā)生時(shí)間Tab 2 Onset time of the adverse drug reaction

2.6.4 臨床表現(xiàn) 23例患者中，16例出現(xiàn)乏力、肌肉酸痛，8 例出現(xiàn)橫紋肌溶解，3 例出現(xiàn)水腫，3 例出現(xiàn)胸痛、胸悶，2例出現(xiàn)心動過速，3例血壓升高，另外出現(xiàn)腹脹、多汗、體重升高各1例，3例無特殊不適主訴。血鉀水平分布情況詳見表3，其中重度低鉀血癥患者11例（47.8%）。另外，8例橫紋肌溶解患者中除2例未記錄血鉀濃度外，6例患者均伴隨重度低鉀（其中4例服用復(fù)方甘草酸苷片，2例使用復(fù)方甘草酸苷注射液），血鉀范圍1.1 ～ 2.2 mmol·L-1，均值1.88 mmol·L-1。

2.6.5 轉(zhuǎn)歸 23 例病例經(jīng)積極治療，在2 d 至2 周內(nèi)好轉(zhuǎn)至恢復(fù)，平均時(shí)間6 d，中位時(shí)間6 d。其中，19例病例經(jīng)停藥、補(bǔ)鉀、補(bǔ)液及對癥支持治療后逐步好轉(zhuǎn)；2 例輕度低鉀血癥患者在維持復(fù)方甘草酸苷片口服治療時(shí)，加用氯化鉀補(bǔ)鉀后血鉀逐步恢復(fù)；1 例橫紋肌溶解患者予補(bǔ)液、堿化尿液，服用碳酸氫鈉片和碳酸鈣咀嚼片治療后逐步好轉(zhuǎn)至恢復(fù)；1 例患者出現(xiàn)橫紋肌溶解及尿素氮異常，予更換液體及止痛治療后好轉(zhuǎn)，具體用藥不詳。

表3 血鉀水平分布Tab 3 Distribution of K+ levels

3 討論

3.1 關(guān)聯(lián)性評價(jià)

本文報(bào)道該例患者血鉀值為2.2 mmol·L-1，根據(jù)血鉀水平分級，屬于嚴(yán)重低鉀血癥。同時(shí)，該患者有肌痛，CK（1267 U·L-1）大于正常值5倍以上，CK-MB（1.5 ng·mL-1）正常，可基本排除心肌問題，MYO升高（153 ng·mL-1），橫紋肌溶解診斷成立。低鉀血癥最常見的原因是嘔吐、腹瀉或利尿劑治療導(dǎo)致的胃腸道或尿液失鉀。本例患者無使用利尿劑及其他導(dǎo)致低鉀血癥的藥物史，無惡心、嘔吐攝入不足史。橫紋肌溶解綜合征發(fā)生的因素很多，包括擠壓與創(chuàng)傷、運(yùn)動及肌肉過度活動、電擊、高熱等物理因素，藥物、毒物、感染、電解質(zhì)紊亂、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌及遺傳代謝性疾病等非物理因素[4-5]。該患者體溫正常，近期無外傷史、劇烈運(yùn)動史、感染史及酗酒史，每年定期體檢，無高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病以及多發(fā)性肌炎病史，既往有乙肝小三陽病史20 余年，因HBV活動度低，期間未曾行抗病毒治療，未曾出現(xiàn)低血鉀與橫紋肌溶解情況，且在患者出現(xiàn)低血鉀與橫紋肌溶解后未經(jīng)抗病毒治療僅對癥支持治療后患者癥狀好轉(zhuǎn)，可排除患者疾病本身的影響。本例患者服用當(dāng)飛利肝寧膠囊1 周后加用復(fù)方甘草酸苷片治療4 周，出現(xiàn)嚴(yán)重低血鉀及橫紋肌溶解，停用復(fù)方甘草酸苷及當(dāng)飛利肝寧并給予補(bǔ)鉀、補(bǔ)液、保肝等對癥治療后，實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常，臨床癥狀消失。患者此次發(fā)病前有多次當(dāng)飛利肝寧服用史，用藥后無特殊不適，且查閱文獻(xiàn)，未見當(dāng)飛利肝寧引起低血鉀及橫紋肌溶解的報(bào)道。依照我國藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，患者出現(xiàn)嚴(yán)重低血鉀、橫紋肌溶解與口服復(fù)方甘草酸苷片有合理的時(shí)間關(guān)系，符合復(fù)方甘草酸苷片說明書中不良反應(yīng)的描述，停用復(fù)方甘草酸苷片給予對癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)，且不能用疾病的進(jìn)展與合并用藥解釋，因此認(rèn)為患者此次ADR 的發(fā)生與復(fù)方甘草酸苷片的關(guān)聯(lián)性評價(jià)為“很可能”。

3.2 患者性別、年齡對ADR的影響

通過對國內(nèi)文獻(xiàn)的回顧性統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷后發(fā)生低血鉀或橫紋肌溶解的患者中男性多于女性（2.3∶1），與姜玲海等[7]報(bào)道的藥源性橫紋肌溶解男性發(fā)病率高于女性一致。這可能與69.6%的病例原患疾病為肝臟疾病，而男性患者病毒性肝炎[8]、酒精性肝病[9]的患病率高于女性有關(guān)。從年齡分布來看，低血鉀或橫紋肌溶解多發(fā)生于40 歲以上人群，這可能與中年患者肝病發(fā)生率高，老年患者胃納差、合并基礎(chǔ)疾病多、身體代謝機(jī)能下降、藥物敏感性改變、耐受程度低等因素有關(guān)。文獻(xiàn)[7]報(bào)道，高齡是橫紋肌溶解發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但目前尚無研究明確提出高齡是復(fù)方甘草酸苷發(fā)生低血鉀或橫紋肌溶解的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.3 原患疾病、劑型對ADR的影響

所有病例中，原患疾病為肝病與皮膚病的病例構(gòu)成比達(dá)到91.3%，這與復(fù)方甘草酸苷的適應(yīng)證一致。復(fù)方甘草酸苷致低鉀或橫紋肌溶解的病例中，除了一例患者使用注射液的間隔時(shí)間較短外，其余病例注射劑和口服制劑的使用均在正常用法用量范圍內(nèi)，基本排除了不合理用藥的影響。與注射劑相比，口服制劑ADR 的發(fā)生時(shí)間較晚：前者中位時(shí)間4 d，75%的病例發(fā)生時(shí)間≤7 d；后者中位時(shí)間52 d，80%的病例發(fā)生時(shí)間≥14 d。分析認(rèn)為復(fù)方甘草酸苷口服制劑起效慢、作用緩，其不良反應(yīng)的出現(xiàn)多與長療程使用相關(guān)。同時(shí)，由于口服制劑ADR 初始癥狀輕，因此更容易被忽略而導(dǎo)致癥狀進(jìn)行性加重。本文中報(bào)道病例在使用復(fù)方甘草酸苷片兩周后即出現(xiàn)了肌肉酸痛不適，但因?qū)λ幤凡涣挤磻?yīng)認(rèn)識不足，未引起足夠重視，繼續(xù)服用復(fù)方甘草酸苷片致使ADR 進(jìn)行性加重出現(xiàn)橫紋肌溶解。因此，在使用復(fù)方甘草酸苷制劑時(shí)，除嚴(yán)格按照說明書規(guī)定的用法用量、療程規(guī)范使用外，應(yīng)盡量避免大劑量、長時(shí)間使用，對于用藥時(shí)間較長的患者應(yīng)及時(shí)監(jiān)測血清鉀水平。

3.4 復(fù)方甘草酸苷引起低血鉀、橫紋肌溶解的臨床表現(xiàn)與機(jī)制

23例病例中除3例輕中度低鉀血癥患者無特殊不適主訴外，大部分（16 例，69.6%）患者以乏力、肌肉酸痛癥狀為主；3例出現(xiàn)水腫，3例出現(xiàn)胸痛、胸悶，2例出現(xiàn)心動過速；而8 例橫紋肌溶解患者中，除2 例未記錄血鉀水平外，6 例患者伴隨重度低鉀，血鉀范圍1.1 ～ 2.2 mmol·L-1，均值1.88 mmol·L-1，所有病例經(jīng)及時(shí)停藥、補(bǔ)鉀、補(bǔ)液等對癥治療后好轉(zhuǎn)。目前認(rèn)為復(fù)方甘草酸苷引起低鉀血癥的機(jī)制如下：其主要活性成分甘草酸苷在體內(nèi)被葡萄糖苷酶水解后可形成兩個(gè)非對稱異構(gòu)體18α和18β甘草次酸，18β甘草次酸與醛固酮相類似，可模擬醛固酮發(fā)揮腎上腺鹽皮質(zhì)激素樣作用，引發(fā)水鈉潴留、血壓增高等醛固酮增多癥狀；另外，甘草次酸通過競爭性抑制醛固酮在肝臟內(nèi)的代謝和抑制其代謝過程中的多種酶，如5β-還原酶，17-羥固醇脫氫酶等，導(dǎo)致體內(nèi)醛固酮作用時(shí)間延長，從而增加集合管排泄K+，導(dǎo)致尿鉀增高及嚴(yán)重的低鉀血癥[2,10]。如果低鉀血癥發(fā)生緩慢，血清鉀濃度高于2.5 mmol·L-1，通常不會出現(xiàn)肌無力。而嚴(yán)重的低血鉀可致細(xì)胞內(nèi)鉀大量外流，還可影響糖原合成，肌細(xì)胞不能進(jìn)行正常新陳代謝，肌肉收縮時(shí)細(xì)胞不能釋放出足夠的鉀使血管擴(kuò)張，導(dǎo)致骨骼肌供血不足，肌細(xì)胞內(nèi)ATP耗竭，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，Ca2+超載激活細(xì)胞內(nèi)蛋白酶引起肌細(xì)胞和肌纖維壞死，從而引起肌肉痙攣、缺血性壞死甚至橫紋肌溶解[11-12]。本例患者使用復(fù)方甘草酸苷片后出現(xiàn)的橫紋肌溶解可能與復(fù)方甘草酸苷片引發(fā)嚴(yán)重低血鉀有關(guān)，但是否還存在復(fù)方甘草酸苷的直接作用值得進(jìn)一步探討。

3.5 低血鉀、橫紋肌溶解的治療策略

補(bǔ)鉀是低鉀血癥的主要治療方法，僅在密切監(jiān)測血清鉀濃度時(shí)才聯(lián)合使用保鉀利尿劑和補(bǔ)鉀劑，以避免高鉀血癥的發(fā)生。橫紋肌溶解的治療首先是病因治療，如控制感染、解除肌肉擠壓、停用相關(guān)藥物等。其次是橫紋肌溶解本身的治療，如糾正水電解質(zhì)紊亂，酸中毒時(shí)堿化尿液維持酸堿平衡以保證內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，利尿脫水促進(jìn)毒素排泄等。對于橫紋肌溶解伴隨低鉀血癥的患者，應(yīng)啟動補(bǔ)鉀治療并重復(fù)檢測血清鉀濃度。最后是并發(fā)癥的治療，目前臨床上主要是針對并發(fā)急性腎功能衰竭的相關(guān)治療措施，除基礎(chǔ)治療外，最為直接、有效的手段是血液凈化治療，其可以在短期內(nèi)改善患者癥狀、防止腎功能惡化、提高治愈率、降低臨床病死率[4]。

綜上，臨床醫(yī)師在應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷的過程中，應(yīng)密切關(guān)注患者血鉀水平，特別是對于高齡及長療程用藥的患者，建議用藥前詳細(xì)詢問疾病史，使用復(fù)方甘草酸苷后定期監(jiān)測電解質(zhì)、CK、肝功能等，關(guān)注患者早期出現(xiàn)的肌肉酸痛、無力癥狀，避免嚴(yán)重低鉀血癥、橫紋肌溶解、急性腎衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。一旦發(fā)現(xiàn)橫紋肌溶解，應(yīng)立即停藥并及時(shí)予補(bǔ)液、堿化尿液等治療，必要時(shí)行血液濾過，避免給患者帶來不必要的傷害，確?；颊哂盟幇踩?。