亞胺培南/西司他丁致成人危重癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生情況及其危險(xiǎn)因素分析

溫愛(ài)萍，李丹丹，鮑曉龍（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院西藥劑科，北京 00050；.北京豐臺(tái)右安門醫(yī)院藥劑科，北京 00069）

危重癥患者病情復(fù)雜、病生理情況變化迅速、用藥品種數(shù)量多，藥物在體內(nèi)的暴露及相互作用難以預(yù)測(cè)，易發(fā)生藥品不良反應(yīng)[1-2]。藥物相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）不良反應(yīng)表現(xiàn)為類似神經(jīng)系統(tǒng)疾病癥狀或精神癥狀，也可表現(xiàn)為原有CNS疾病的癥狀加重，逐漸為臨床所重視[3-5]。

亞胺培南是危重癥患者常用的碳青霉烯類抗菌藥物之一[6]，由于其易于被腎脫氫肽酶降解，臨床上應(yīng)用其與西司他丁以1∶1 組成的復(fù)方制劑。目前已知亞胺培南/西司他丁對(duì)CNS 的不良影響[7-10]，但國(guó)內(nèi)外缺乏其用于危重癥患者致CNS的相關(guān)報(bào)道。

本研究通過(guò)收集我院應(yīng)用亞胺培南/西司他丁的成人危重癥患者的臨床信息，以考察CNS 不良反應(yīng)發(fā)生率及危險(xiǎn)因素，旨為危重癥患者安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

采用回顧性研究的方法，通過(guò)我院信息系統(tǒng)收集2017年1月1日- 12月31日應(yīng)用亞胺培南/西司他丁的重癥醫(yī)學(xué)科患者信息，排除年齡＜ 18歲或處于昏迷狀態(tài)的患者。

1.2 數(shù)據(jù)提取

仔細(xì)查閱患者病程與檢驗(yàn)/檢查結(jié)果，詳細(xì)記錄納入患者的人口學(xué)資料（性別、年齡、體質(zhì)量）、既往病史（肝病史、腎病史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史）、主要診斷、肌酐清除率、血氧情況及顱腦影像學(xué)檢查情況、接受腎替代治療情況、亞胺培南/西司他丁及合并用藥情況等。

1.3 不良反應(yīng)判斷及因果關(guān)系評(píng)價(jià)

結(jié)合亞胺培南/西司他丁致CNS不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道[7-10]，本研究考察的不良反應(yīng)癥狀包括癲癇、抽搐、躁動(dòng)不安、譫妄、意識(shí)混亂、躁狂、幻覺(jué)、精神錯(cuò)亂和語(yǔ)無(wú)倫次等，詳細(xì)記錄病程中上述癥狀的發(fā)生時(shí)間、相關(guān)描述及轉(zhuǎn)歸情況。

根據(jù)Naranjo不良反應(yīng)評(píng)分量表[11]，對(duì)出現(xiàn)CNS癥狀的患者進(jìn)行評(píng)分，分析亞胺培南/西司他丁與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件分別對(duì)出現(xiàn)和未出現(xiàn)CNS不良反應(yīng)的患者信息進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于計(jì)量資料，根據(jù)是否正態(tài)分布，采用t 檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)；對(duì)于計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，當(dāng)P ＜ 0.05時(shí)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

本研究共納入73例應(yīng)用亞胺培南/西司他丁的危重癥成人患者，其中男性41 例（56.16%），女性32 例（43.84%），年齡19 ～ 95歲，平均年齡（59.75±17.54）歲，體質(zhì)量42 ～ 87 kg，平均體質(zhì)量（64.77±9.69） kg。

2.2 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

共13 例患者應(yīng)用亞胺培南/西司他丁期間出現(xiàn)CNS癥狀，主要表現(xiàn)為躁動(dòng)（10/13）、譫妄（2/13）、抽搐（1/13）、四肢不自主運(yùn)動(dòng)（1/13）、情緒激動(dòng)（1/13）、幻聽(tīng)（1/13）、黃視（1/13）、幻視（1/13），患者相關(guān)信息及Naranjo 評(píng)分情況見(jiàn)表1。13 例患者的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果均為“可能相關(guān)”，占納入患者數(shù)量的17.80%。

2.3 不良反應(yīng)危險(xiǎn)因素分析

對(duì)可能影響危重癥患者CNS 不良反應(yīng)發(fā)生的因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，接受腎臟替代治療的患者CNS 不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于未接受腎臟替代治療的患者（P = 0.032），可能是亞胺培南/西司他丁致危重癥患者發(fā)生CNS不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素；未發(fā)現(xiàn)其他因素的顯著影響，詳見(jiàn)表2。

3 討論

本研究通過(guò)對(duì)2017 年我院重癥醫(yī)學(xué)科收治并接受亞胺培南/西司他丁治療的73例患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，共有13例患者出現(xiàn)了可能與亞胺培南/西司他丁相關(guān)的CNS 不良反應(yīng)。通過(guò)對(duì)患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、既往病史、現(xiàn)病史及合并用藥情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，“接受腎臟替代治療”是應(yīng)用亞胺培南/西司他丁的危重癥患者發(fā)生CNS不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。

表1 出現(xiàn)CNS不良反應(yīng)患者的Naranjo評(píng)分情況Tab 1 Naranjo scores of patients with adverse CNS reactions

表2 亞胺培南/西司他丁致CNS不良反應(yīng)危險(xiǎn)因素分析Tab 2 Analysis of risk factors associated with adverse CNS reactions induced by imipenem/cilastatin

3.1 不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法

有研究表明[11-12]，相對(duì)于我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，Naranjo 法的敏感性相對(duì)更高，更適用于病例報(bào)告中藥品與ADRs 因果關(guān)系的判斷。因此，本研究采用Naranjo不良反應(yīng)評(píng)分量表進(jìn)行ADR因果關(guān)系判斷。

3.2 亞胺培南/西司他丁致CNS不良反應(yīng)的機(jī)制

亞胺培南/西司他丁導(dǎo)致CNS 不良反應(yīng)的主要原因是其C2側(cè)鏈基團(tuán)對(duì)γ-氨基丁酸（GABA）受體有較高親和力，阻止GABA 與受體結(jié)合，從而干擾了GABA的神經(jīng)抑制作用，興奮性相對(duì)增加，導(dǎo)致躁動(dòng)、手足不自主運(yùn)動(dòng)、甚至癲癇發(fā)作等癥狀[13-14]。

3.3 危重癥患者應(yīng)用亞胺培南/西司他丁致CNS不良反應(yīng)發(fā)生率

李琦恒等[15]對(duì)7595 例應(yīng)用亞胺培南/西司他丁的非危重癥患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)CNS 不良反應(yīng)的人數(shù)為57 例，僅占總患者數(shù)的0.75%。本研究中，危重癥患者應(yīng)用亞胺培南/西司他丁致CNS不良反應(yīng)的概率為17.81%，明顯高于上述研究。這可能與危重癥患者病情危重、合并疾病多、聯(lián)合用藥多及接受侵入性操作較為頻繁等有關(guān)；同時(shí)，患者長(zhǎng)期處于緊張、焦慮、恐懼等心理應(yīng)激狀態(tài)也會(huì)誘發(fā)CNS不良反應(yīng)[16]。由于CNS 不良反應(yīng)的判斷缺乏客觀性指標(biāo)，危重癥患者致CNS癥狀的因素較多，本研究中的部分患者出現(xiàn)的CNS 癥狀可能為其疾病本身引起的癥狀或未及時(shí)調(diào)整藥物劑量導(dǎo)致的不良事件，本研究得出的發(fā)生率有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.4 危重癥患者應(yīng)用亞胺培南/西司他丁致CNS不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素

本研究發(fā)現(xiàn)“接受腎替代治療”是危重癥患者應(yīng)用亞胺培南/西司他丁致CNS 不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，未發(fā)現(xiàn)其他因素，包括肝腎功能、電解質(zhì)紊亂、給藥方案及合并用藥等的顯著影響。張存海等[17]的研究表明，亞胺培南半衰期在接受和暫停腎替代治療期間可分別延長(zhǎng)2倍和3.15倍，可見(jiàn)腎替代治療可顯著影響亞胺培南的體內(nèi)過(guò)程，引起藥物的蓄積，進(jìn)而導(dǎo)致不良反應(yīng)。且在研究中發(fā)現(xiàn)，臨床有時(shí)對(duì)于暫停腎替代治療的患者，未及時(shí)根據(jù)腎功能情況進(jìn)行給藥方案的調(diào)整，這也可能是這部分患者CNS不良反應(yīng)發(fā)生率較高的原因之一，這也是后續(xù)臨床藥師應(yīng)積極介入的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。

筆者未檢索到危重癥患者的相關(guān)研究。有研究[18-21]表明，對(duì)于非危重癥患者，年齡、體質(zhì)量、神經(jīng)精神病史、癲癇病史、腎功能不全、低氧血癥、代謝紊亂等是亞胺培南/西司他丁致CNS不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果與之相比，存在較大差異，可見(jiàn)對(duì)于危重癥患者存在較明顯的特殊性，不適合直接引用其他人群的研究結(jié)果；另外，本研究樣本量有限，可能導(dǎo)致結(jié)果的偏倚。

綜上，本研究結(jié)果顯示，“接受腎替代治療”是危重癥患者應(yīng)用亞胺培南/西司他丁致CNS不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于這部分患者應(yīng)用亞胺培南/西司他丁時(shí)，建議臨床應(yīng)注意給藥方案的調(diào)整，并嚴(yán)密監(jiān)護(hù)CNS不良反應(yīng)的發(fā)生。