劑量體積聯(lián)合等效均勻劑量優(yōu)化在肝癌調(diào)強(qiáng)放療中的應(yīng)用*

鄧燁，付慶國，楊海明，梁世雄，楊超鳳

放射治療是肝癌綜合治療手段中的一種。大面積放射治療會造成放射性肝損傷的不良后果[1-2]，減少正常肝臟組織照射劑量和照射體積可以降低放射性肝損傷[3]。有文獻(xiàn)報道，在鼻咽癌、肺癌、直腸癌、肺癌等部位的調(diào)強(qiáng)放療計劃目標(biāo)函數(shù)中，危及器官限制條件采用等效均勻劑量(equivalent uniform dose，EUD)生物優(yōu)化比劑量-體積(dose volume, DV)物理優(yōu)化得到的計劃，在危及器官(organ at risk,OAR)受量上降低顯著[4-7]。本研究嘗試對原發(fā)性肝癌調(diào)強(qiáng)放療計劃進(jìn)行劑量體積聯(lián)合等效均勻劑量的優(yōu)化(DV+EUD)同DV優(yōu)化進(jìn)行劑量學(xué)比較，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選擇2016年5月至2017年12月期間在我院接受治療的20例原發(fā)性肝癌患者為研究對象,其中男性13例，女性7例；年齡38～79歲，平均年齡(45.0±4.3)歲。所有患者均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移， Child-Pugh 肝功能分級為A級，無放射治療禁忌證。

1.2 CT模擬定位及靶區(qū)的勾畫

采用負(fù)壓真空墊固定患者體位，固定體位時患者取仰臥位，雙手上舉置于前額，定位前訓(xùn)練患者平靜呼吸或使用腹帶控制呼吸幅度，在患者體表與體模上標(biāo)記出定位標(biāo)記。采用通用公司四排80cm大孔徑CT模擬定位機(jī)進(jìn)行增強(qiáng)CT定位掃描，掃描層厚為5mm，掃描范圍自第八胸椎上緣至右腎下極水平。掃描圖像經(jīng)dicom網(wǎng)絡(luò)傳至Pinnacle9.10治療計劃系統(tǒng)(treatment planning system,TPS)，勾畫影像所見大體肝臟腫瘤區(qū)為GTV，CTV為GTV外放5～8mm，PTV為CTV 基礎(chǔ)上外放5～10mm 。靶區(qū)處方劑量定義95%PTV所接受的最低劑量。常規(guī)勾畫腎臟、胃、小腸、脊髓及正常肝(肝減去CTV)等危及器官。

1.3 EUD定義

EUD用于評價某一解剖結(jié)構(gòu)受到不均勻劑量照射的生物學(xué)效應(yīng)[8]。對于受到不均勻劑量照射的解剖結(jié)構(gòu)，其產(chǎn)生放射生物學(xué)效應(yīng)可與某個均勻劑量分布等效，該均勻劑量稱為不均勻劑量分布的EUD。 EUD值可按如下公式進(jìn)行計算[9]：

該式適用于腫瘤和正常組織，其中N為腫瘤靶區(qū)或正常組織內(nèi)總的體元個數(shù)，di 是第i個體素的劑量，體現(xiàn)了靶區(qū)和0AR的劑量-體積效應(yīng)，其取值在-∞～+∞之 間。對于腫瘤來說，參數(shù)a總是取負(fù)值，a值越小，EUD值受劑量冷點(diǎn)的影響越大，越能避免靶區(qū)內(nèi)劑量冷點(diǎn)的出現(xiàn)。而對正常組織來說，a總是取正值，常可以減少劑量熱點(diǎn)的出現(xiàn)。

1.4 放療計劃設(shè)計及計劃評估

每例患者設(shè)計兩個放療計劃，放療計劃一是純物理優(yōu)化計劃，采用劑量和劑量-體積物理約束限制來優(yōu)化計劃，即為DV優(yōu)化計劃(DV_plan)，約束條件包括最大劑量、最大劑量體積，最小劑量，最小劑量體積和均勻劑量，危及器官受量限制是正常肝(減掉CTV后的肝組織)V20≤45%、V30≤30%、脊髓 Dmax≤45Gy，小腸 Dmax≤50Gy或≤53Gy(當(dāng)CTV靠近小腸時)，胃 Dmax≤50Gy，雙腎臟體積V20≤20%[Vx表示感興趣區(qū)(region of interest,ROI)接受x Gy劑量的相對體積]；靶區(qū)劑量要求至少95%的PTV達(dá)到50Gy，5%的靶區(qū)體積不超過55Gy，優(yōu)化計劃在滿足以上劑量學(xué)要求下盡量去降低正常肝受照劑量。放療計劃二是DV聯(lián)合EUD優(yōu)化的計劃(DV+EUD_plan)，其優(yōu)化限制是保持與DV優(yōu)化計劃中物理?xiàng)l件一致，并在此基礎(chǔ)上增加等效均勻劑量的限制條件。OAR加上最大等效均勻劑量(Max EUD)的約束條件, Max EUD限制值取DV計劃中算得的EUD值減1～5Gy，a取1，權(quán)重在2～5。靶區(qū)(PTV)加上最小等效均勻劑量(Min Max)的約束條件，Min EUD限制值取DV計劃中算得的EUD值，a取-5，權(quán)重在2～10。兩組計劃均采用6MV-X線4～5個治療野固定照射，準(zhǔn)直器和治療床角度均為0度，總劑量50Gy，每次2Gy。射野方向是根據(jù)患者靶區(qū)形狀且考慮盡可能減少正常肝組織照射來做調(diào)整。計劃的子野數(shù)目平均小于或等于7個、子野面積大于或等于10cm2，子野照射機(jī)器跳數(shù)大于或等于10MU。

評價靶區(qū)劑量參數(shù)：D2、D98、D95(Dx表示x%體積所接受的劑量)、適形指數(shù)(conformality index，CI)、均勻性指數(shù)(heterogeneity index，HI)。CI=(PTV95%/PTV)×(PTV95%/V95%)[10]，其中PTV95%為95%處方劑量包繞的PTV體積，PTV為靶區(qū)PTV的總體積，V95%為95%處方劑量包饒的總體積, CI值越接近1表示靶區(qū)的適行性越好； HI=(D2%-D98%)/D50%[11]，其中Dx%表示小于等于x%PTV體積所接受的劑量,HI值越接近0表示劑量分布越均勻。評價各危及器官的劑量參數(shù)：肝V10、V20、V30、V40和V50、雙腎V20、脊髓、胃和小腸最大劑量(Dmax)，及各危及器官的平均劑量(Dmean)。

1．5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

患者兩種優(yōu)化方式下冠狀面的等劑量線分布圖如圖1所示。在兩個計劃中，PTV劑量分布相似，均滿足臨床劑量要求。與物理計劃相比，加上EUD的優(yōu)化方法未改變靶區(qū)劑量，但使得低劑量范圍減小。20Gy等劑量線覆蓋正常肝的范圍減少明顯。圖2顯示該患者兩種優(yōu)化方式下靶區(qū)和危及器官的DVH曲線。從圖中可以看出，兩個計劃DVH曲線近似重疊；加上EUD優(yōu)化方法使正常肝從物理優(yōu)化的45%降低到41%，V10從80%降低到71%，小腸 V20從26%降低到23%，V10從45%降低到40%,其他危及器官(包括腎、脊髓)的受量體積也相應(yīng)降低。加上EUD的優(yōu)化方式使得危及器官的DVH曲線整體向左移。

圖1 肝癌患者劑量-體積分布圖

Figure 1. Dose-Volume Distribution of Patients with Hepatocellular Carcinoma

PanelashowsaDV-optimizeddosedistribution.Panelbshowsa(DV+EUD)-optimizeddosedistributioninwhichthepurpledoselineindicates55Gy,thegreenindicates50Gy,theyellowindicates47.5Gy,thelightblueindicates45Gy,thelightyellowindicates40Gy,thedarkgreenindicates30Gy,andtheblueindicates20Gy.

圖2 肝癌患者劑量體積直方圖

Figure 2. Dose Volume Histogram of Patients with Hepatocellular Carcinoma

ThedottedlineindicatestheDV-basedoptimization.Thesolidlineindicatesthe(DV+EUD)-basedoptimization.

表1、2列出了兩種優(yōu)化方法的靶區(qū)和危及器官的劑量體積統(tǒng)計數(shù)據(jù)。兩種優(yōu)化方法的靶區(qū)劑量D98、D2和D95，及靶區(qū)CI和HI均無差別(P>0.05)。加上EUD優(yōu)化后正常肝V10、V20、V30、V40及腎和胃的Dmean均明顯減少(P<0.05)，肝V50與腎V20減少不明顯(P>0.05)，胃和脊髓的Dmax及脊髓的Dmean無差別。物理優(yōu)化聯(lián)合EUD優(yōu)化對危及器官的保護(hù)要好于單純的物理優(yōu)化。

ParameterDVDV+EUDPD2%(Gy)54.15±1.6554.36±1.150.474D98%(Gy)48.94±0.7548.86±0.710.158D95%(Gy)50.09±0.0950.04±0.200.414CI0.862±0.0230.873±0.0280.136HI0.101±0.0220.104±0.0250.302

DV: dose volume; EUD: equivalent uniform dose; CI: conformality index; HI: heterogeneity index.

OARParameterDVDV+EUD PNormalliverV10(%)67.38±15.0761.88±14.720.045V20(%)42.73±11.4239.59±10.710.014V30(%)26.12±11.1724.25±9.870.002V40(%)15.95±7.5414.90±6.830.003V50(%)5.34±4.174.85±4.000.165Dmean(Gy)19.62±2.5718.26±2.360.008KidneyV20(%)12.05±12.4910.27±9.960.220Dmean(Gy)9.86±1.378.40±1.320.036Small intestineDmax (Gy)46.82±1.2546.43±1.570.218Dmean(Gy)11.29±3.4210.16±3.170.015StomachDmax(Gy)41.91±17.9041.64±18.010.304Dmean(Gy)15.30±8.5013.43±7.920.041Spinal cordDmax(Gy)30.11±6.6630.21±7.780.896Dmean(Gy)11.51±5.0011.57±5.230.897

OAR: organs at risk; DV: dose volume; EUD: equivalent uniform dose.

3 討 論

放射性肝病(radiation-induced liver disease，RILD)的發(fā)生是制約肝癌放療的原因之一，出現(xiàn) RILD的患者治療難于繼續(xù)，多數(shù)會因肝功能衰竭而死亡[2, 12-13]。有文獻(xiàn)報道[14-15]，與3D CRT相比IMRT放療靶區(qū)劑量適形度更好，且正常肝受照劑量減少，建議在靶區(qū)劑量達(dá)不到要求時可考慮IMRT技術(shù)。IMRT可以提高肝內(nèi)腫瘤10Gy的劑量而不引起放療副反應(yīng)的增加[16]。Thomas等[17]研究發(fā)現(xiàn)，對于PTV與器官重疊和不重疊的情況，IMRT均能提高整個PTV的EUD值，PTV與器官重疊時使用多個非共面治療野，以及當(dāng)肝臟毒性是劑量限制因素時選擇射野跨肝路徑最短，?？色@得較高的gEUD值。本研究評價了原發(fā)性肝癌調(diào)強(qiáng)放療DV聯(lián)合 EUD優(yōu)化與單純DV優(yōu)化的統(tǒng)計劑量，結(jié)果表明兩種優(yōu)化方式靶區(qū)均能達(dá)到處方劑量要求，而DV+EDU優(yōu)化方式使正常肝的低劑量區(qū)域明顯減小(P<0.05)，同時，腎臟、胃、小腸等平均劑量也減低明顯(P<0.05)。臨床中證實(shí)肝臟對放射線非常敏感，尤其是有肝硬化或受慢性病毒感染的肝臟，因而在肝癌放療中，減少正常肝臟組織受照的平均劑量很有必要。本研究中胃、小腸和脊髓的最大劑量沒有明顯的差異(P>0.05)，但聯(lián)合EUD優(yōu)化計劃在DVH數(shù)值分布上危及器官受照量整體向左移，斷層劑量分布上也略好。龐浩文等[18]將劑量體積聯(lián)合等效均勻劑量優(yōu)化方式應(yīng)用到鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療危及器官的優(yōu)化中，得到危及器官平均劑量低于常規(guī)DV優(yōu)化(均P<0.001)。胡邦等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在保證靶區(qū)和其它危及器官照射劑量不變的情況下，EUD優(yōu)化對早期患者(T1/T2)顳葉的保護(hù)比物理優(yōu)化更加具優(yōu)勢，但對晚期患者(T3/T4)沒有明顯優(yōu)勢，EUD優(yōu)化降低了鼻咽癌早期患者顳葉放療并發(fā)癥的發(fā)生及保證患者生存質(zhì)量。

基于EUD優(yōu)化相比DV優(yōu)化還有提高計劃優(yōu)化效率的優(yōu)勢[20]，這是因?yàn)檎{(diào)強(qiáng)計劃采用物理優(yōu)化時參數(shù)的設(shè)置是按照臨床要求的劑量目標(biāo)來確定的，只是針對ROI劑量曲線上某個點(diǎn)或者一些點(diǎn)進(jìn)行必要優(yōu)化，對于沒有設(shè)定的點(diǎn)劑量或劑量體積，系統(tǒng)不會優(yōu)化[21]，因此放射物理師在進(jìn)行計劃設(shè)計時，需要對某個器官使用多個物理?xiàng)l件來限制所受的劑量并多次調(diào)試計劃，才能找到一個滿足臨床要求的計劃。由于經(jīng)驗(yàn)上的差異，不同計劃物理師在優(yōu)化參數(shù)和優(yōu)化權(quán)重方面的設(shè)置和選擇上存在不確定性，這不僅影響工作效率且使得到的計劃結(jié)果和臨床要求存在差距?；贓UD的優(yōu)化對象是構(gòu)成目標(biāo)的所有體素，即DVH曲線上的每一點(diǎn)都在其優(yōu)化范圍，在劑量條件滿足參數(shù)設(shè)定的情況下，系統(tǒng)仍然會繼續(xù)優(yōu)化直至找到更好的解。DV聯(lián)合EUD優(yōu)化的放療計劃彌補(bǔ)了單純的DV物理優(yōu)化不能兼顧全局的缺點(diǎn)，同時最大限度地降低了與靶區(qū)重疊區(qū)域的危及器官所受的劑量[6, 18]。

綜上所述，肝癌患者的調(diào)強(qiáng)放射治療采用DV聯(lián)合EUD優(yōu)化和傳統(tǒng)的DV優(yōu)化相比靶區(qū)有相近的劑量分布，但OAR受照劑量明顯降低，聯(lián)合EUD優(yōu)化能更好地保護(hù)正常組織，為腫瘤靶區(qū)加量提高腫瘤控制率贏得了空間。當(dāng)然，本研究也存在不足之處，所取的患者數(shù)有限，對等效均勻劑量優(yōu)化參數(shù)設(shè)置經(jīng)驗(yàn)不足，不同放療計劃長期的治療效果和正常肝放射損傷及其他不良反應(yīng)等仍有待進(jìn)一步評估，這些將是接下來的工作方向。

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