基于列線圖的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測及其效果評價(jià)*

李偉棟，楊麗，鄒興文，代伯峰，王平，張晉昕

腫瘤防控已成為世界各國政府的衛(wèi)生戰(zhàn)略重點(diǎn)。在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中，腫瘤風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型被用來預(yù)測某種腫瘤未來的發(fā)病情況。具體來說就是以腫瘤的多病因?yàn)榛A(chǔ)，建立使多危險(xiǎn)因素和腫瘤的發(fā)生或預(yù)后確定為一種定量關(guān)系統(tǒng)計(jì)模型。“腫瘤風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型”用途包括：告知患者發(fā)病或預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，篩選高危人群，幫助醫(yī)生臨床決策[1-2]。預(yù)測模型的創(chuàng)建需要考慮足夠的樣本量、較好的數(shù)據(jù)質(zhì)量，并要求模型簡單并有較好的預(yù)測準(zhǔn)確性和區(qū)分度，常見的模型包括Logistic回歸模型、Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，這些模型在臨床應(yīng)用也較為廣泛[3-4]。

列線圖(Nomogram)是基于回歸模型對個(gè)體的(陽性)結(jié)局發(fā)生概率進(jìn)行直觀呈現(xiàn)。其基本原理是根據(jù)預(yù)測模型中自變量回歸系數(shù)的大小來制定評分標(biāo)準(zhǔn)，給預(yù)測因素的每種取值水平一個(gè)評分，再計(jì)算個(gè)體的總得分，最后通過總得分與結(jié)局概率之間的轉(zhuǎn)換函數(shù)來計(jì)算個(gè)體結(jié)局事件發(fā)生概率[5-6]。目前在臨床發(fā)病及預(yù)后預(yù)測應(yīng)用尤其是腫瘤領(lǐng)域較為廣泛[7-8]。

列線圖應(yīng)用之前需要對預(yù)測模型的效果進(jìn)行驗(yàn)證，主要評價(jià)模型的區(qū)分度(Discrimination)和一致性(Accuracy)。區(qū)分度(Discrimination)的常用衡量指標(biāo)：ROC曲線下面積(area under curve,AUC)和C統(tǒng)計(jì)量(C-index)，一致性(Accuracy)可以通過Calibration plot的形式直觀展示腫瘤預(yù)測概率值與實(shí)際概率值的關(guān)系[9-10]。

本文以乳腺癌患者生存預(yù)測模型為例，介紹R軟件包survival、rms擬合Cox回歸模型的計(jì)算實(shí)現(xiàn)，繪制列線圖并評價(jià)預(yù)測效果。

1 資料與方法

1.1 資料來源

乳腺癌生存數(shù)據(jù)來自于SPSS軟件自帶案例數(shù)據(jù)[11]，在生存分析和Cox模型的教學(xué)中被應(yīng)用廣泛，數(shù)據(jù)文件含1 207例乳腺癌患者的生存狀態(tài)、生存時(shí)間及相關(guān)影響因素信息，數(shù)據(jù)變量列表見表1。

1.2 研究方法

1.2.1 列線圖創(chuàng)建 列線圖基于案例乳腺癌預(yù)后Cox回歸預(yù)測模型。單因素篩選P<0.1的預(yù)測變量經(jīng)逐步法篩選進(jìn)入最終預(yù)測模型，基于預(yù)測模型的回歸系數(shù)借助R軟件的rms、 survival包繪制列線圖[12]。

1.2.2 列線圖預(yù)測效果評價(jià) 采用bootstrap自抽樣方法用建模數(shù)據(jù)驗(yàn)證建模效果，自抽樣次數(shù)=1000， 一致性指數(shù)(C-index)及95%CI評價(jià)預(yù)測區(qū)分度，其值為0～1，值越接近1，模型對患者區(qū)分性越好；Calibration plot的評估3年、5年、10年列線圖腫瘤預(yù)測概率值與實(shí)際概率值的一致性，散點(diǎn)落在圖形45°對角參考線提示預(yù)測一致性較好。

表1 乳腺癌生存數(shù)據(jù)變量信息介紹匯總表

Table 1. Breast Cancer Survival Data Variable Information

VariableLabelAssignment descriptionStatusSurvival outcome0=“survival”,1=“dead”TimeSurvival time(month)-AgeAge group1=“age<35”2=“35≤age<45”3=“45≤age<55”4=“55≤age<65”5=“65≤age<75”6=“75≤age<90”ErEstrogen receptor status0=“-”,1=“+”PrProgesterone receptor status0=“-”,1=“+”Ln_yesnoLymph node metastasis0=“No”,1=“Yes”PathscatPathology tumor size(grade)1=“<2”2=“2≤pathscat≤5”3=“5

2 結(jié) 果

2.1 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型分析結(jié)果

1 207例乳腺癌患者經(jīng)10年隨訪后，死亡72例，Cox單因素回歸分析顯示，年齡、雌激素受體狀態(tài)、孕酮受體狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理學(xué)腫瘤大小為影響患者生存時(shí)間的可能危險(xiǎn)因素，采用前進(jìn)法多因素回歸分析顯示：最終的影響因素為年齡、孕酮受體狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理學(xué)腫瘤大小，具體結(jié)果見表2。

表2 1 207例乳腺癌患者預(yù)后危險(xiǎn)因素的Cox回歸分析

Table 2. Cox Regression Analysis of Prognostic Risk Factors in 1 207 Breast Cancer Patients

VariableNPercent(%)Univariate analysisMultivariate analysisHR(95%CI)PHR(95%CI)PStatus Dead72 5.97 Survival1135 94.03 Age group(years)0.78(0.65～0.93)0.01 0.73(0.58～0.92)0.007 <3548 3.98 35～20516.98 45～30725.43 55～27923.12 65～25220.88 75～901169.61

(Table 2 continues on next page)

(continued from previous page)

VariableNPercent(%)Univariate analysisMultivariate analysisHR(95%CI)PHR(95%CI)PEstrogen receptor status0.021 0.150 0338 28.00 1.00 1531 44.00 0.52(0.30～0.91) Unknown338 28.00 Progesterone receptor status0.026 0.090 0389 32.23 1.00 1462 38.28 0.53(0.30～0.93) Unknown356 29.49 Lymph node metastasis 0929 77.00 1.00<0.0011.00<0.001 1278 23.00 2.52(1.58～4.02)2.29(1.29～4.05)Pathology tumor size(cm)? <2826 68.40 1.00<0.001 2～5283 23.40 3.52(2.15～5.74)<0.0012.03(1.14～3.62)<0.001 >5121.006.85(1.63～28.75)0.009 3.91(0.90～16.96)0.009 Histological grade 1796.551.00 2514 42.58 2.05(0.49～8.62)0.328 3327 27.09 3.90(0.93～16.40)0.063 4287 23.78 2.13(0.49～9.28)0.312

*In total, 86 cases (7.1%) of pathological tumor size were missing.

2.2 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型預(yù)測因素賦分、列線圖創(chuàng)建及圖使用指引

2.2.1 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型預(yù)測因素賦分 基于多因素Cox回歸預(yù)測模型入選變量(年齡、孕酮受體狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理學(xué)腫瘤大小)自變量回歸系數(shù)做轉(zhuǎn)化后確定預(yù)測因素賦分值，其計(jì)算公式為：預(yù)測因素賦分值=(預(yù)測因素回歸系數(shù)/預(yù)測因素中回歸系數(shù)最大值×100)[5]，賦分值可以直接通過軟件計(jì)算，具體結(jié)果見表3。

表3 預(yù)測因素賦分表

Table 3. Score of Predictive Factor

Predictive factorScoreAge group(years) <3510 35～8 45～6 55～4 65～2 75～900 Progesterone receptor status 04 10 Lymph node metastasis 00 16 Pathology tumor size(cm) <20 2～55 >59

2.2.2 列線圖創(chuàng)建 繪制列線圖-每個(gè)因素刻度尺、刻度尺所對應(yīng)的得分、總得分及3年、5年、10年生存概率，見圖1。

2.2.3 列線圖使用指引 按患者預(yù)測因素屬性在列線圖中畫上豎線計(jì)算各因素對應(yīng)的得分，將各因素的得分累計(jì)相加得到總得分，總得分畫下豎線與3年、5年、10年生存概率線相交得到該患者的對應(yīng)預(yù)測概率。

例如，有1例乳腺癌患者變量取值分別為“年齡“45～55歲”、孕酮受體狀態(tài)“陰性”、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)“轉(zhuǎn)移”、腫瘤大小等級“2～5cm”，在列線圖對應(yīng)的Points分別為6分、4分、6分、5分，總得分(Total Points)=6分+4分+6分+5分=21分，按圖1可預(yù)測該患者的3年生存概率約為0.88、5年生存概率約為0.67、10年生存概率約為0.60。

2.3 列線圖預(yù)測效果驗(yàn)證

2.3.1 一致性指數(shù)(C-index) 預(yù)測模型一致性指數(shù)：0.71(0.62～0.80)，腫瘤患者預(yù)后模型有較好的預(yù)測精度。

2.3.2 校準(zhǔn)曲線(calibration plots) 校準(zhǔn)曲線原理為：利用列線圖計(jì)算出研究對象的生存概率，將人群按生存概率均分為3組，分別計(jì)算每組研究對象預(yù)測生存概率和相應(yīng)的實(shí)際生存概率的均值，并將兩者結(jié)合起來作圖得到3個(gè)校準(zhǔn)點(diǎn)，校準(zhǔn)點(diǎn)連接起來得到預(yù)測校準(zhǔn)曲線，如果預(yù)測校準(zhǔn)曲線越貼近45°對角線，則說明列線圖的預(yù)測能力越好。

圖1 1 207例乳腺癌患者Cox比例風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型列線圖

Figure 1. 1 207 Cases of Breast Cancer Patients

圖2是3年、5年、10年列線圖校準(zhǔn)曲線，由校準(zhǔn)曲線可知3年、5年、10年的預(yù)測生存概率與實(shí)際生存概率連線、置信區(qū)間與45°對角線有交叉，預(yù)測與實(shí)際關(guān)系基本一致。其中5年預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)值與實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)值的關(guān)系最一致，散點(diǎn)基本落在45°對角線上，預(yù)測生存率<0.95時(shí)，效應(yīng)關(guān)系最佳。同時(shí)部分預(yù)測概率置信區(qū)間很寬，提示尚需增大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步的考核。

圖2 3年、5年、10年列線圖校準(zhǔn)曲線

Figure 2. Calibration Plot of 3-, 5-, and 10-year Nomogram

3 討 論

癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康的重大慢性病，是21世紀(jì)中國乃至全球最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一[13]。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，相比于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型復(fù)雜的公式，列線圖優(yōu)勢在于可通過直觀圖形的形式提供更好的個(gè)體化發(fā)病預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評估，在臨床實(shí)踐中有確切的價(jià)值，可為個(gè)體化臨床決策提供參考依據(jù)[14]，目前作為腫瘤患者預(yù)測預(yù)后的工具已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，比傳統(tǒng)的腫瘤分期更為準(zhǔn)確[15-16]。

本文以乳腺癌患者生存預(yù)測模型為例，介紹在R軟件繪制基于Cox回歸模型的列線圖并評價(jià)列線圖預(yù)測乳腺癌患者的預(yù)后效果。發(fā)病或預(yù)后列線圖能夠提供影響因素的具體分值，通過計(jì)算列線圖中的各個(gè)因素的分值相加推測結(jié)局概率，預(yù)測效果較公式模型方便、直觀，引用方便，能夠幫助預(yù)后差的患者提前獲得更好的治療方式[17]。

國內(nèi)學(xué)者董英已介紹Cox模型及預(yù)測列線圖在R軟件中的實(shí)現(xiàn)[6]，但其不足是僅介紹圖形繪制，無模型構(gòu)建指導(dǎo)原則、預(yù)測效果評價(jià)及使用注意事項(xiàng)等方面的內(nèi)容，而這些內(nèi)容是預(yù)測模型構(gòu)建和應(yīng)用必須考慮，只有當(dāng)模型的預(yù)測效果得到了明確驗(yàn)證之后，方可對模型制作列線圖，此時(shí)該列線圖才會(huì)有很好的應(yīng)用價(jià)值[12]，本文從理論、軟件實(shí)現(xiàn)、結(jié)果解讀對這些內(nèi)容做了詳細(xì)介紹。模型構(gòu)建時(shí)需要考慮人群代表性、模型是否納入了足夠多的影響因素、目前的模型是否比其他應(yīng)用的模型更好、使用的建模統(tǒng)計(jì)方法是否合適；模型預(yù)測效果評價(jià)需提供一致性指數(shù)和校準(zhǔn)曲線評價(jià)模型區(qū)分度和一致性，C統(tǒng)計(jì)量(C-index)和的值為0～1，值越接近1，模型對患者區(qū)分性越好；如果預(yù)測校準(zhǔn)曲線越貼近45°對角線，則說明列線圖的預(yù)測能力越好。

除了本文介紹的內(nèi)部驗(yàn)證，如果是新模型應(yīng)用效果評價(jià)有外部人群驗(yàn)證更好，即使用另外一組研究對象的數(shù)據(jù)(即外部數(shù)據(jù))去驗(yàn)證模型的預(yù)測準(zhǔn)確性，具體做法是根據(jù)建立的列線圖計(jì)算出驗(yàn)證集每個(gè)患者的總得分，然后將總分作為Cox模型的一個(gè)變量進(jìn)行生存分析，得到一致性指數(shù)和校準(zhǔn)曲線進(jìn)行預(yù)測效果評價(jià)驗(yàn)證。本研究納入預(yù)測因素和國內(nèi)外乳腺癌列線圖模型預(yù)后的預(yù)測變量基本一致，Mazouni等對305例未行輔助治療的淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者進(jìn)行分析指出患者年齡、腫瘤大小、PR狀況(孕酮受體狀態(tài))以及PAI-1(纖溶酶原激活物抑制因子1)等可作為獨(dú)立預(yù)測因素[15]。

本文以SPSS軟件breast cancer survival教學(xué)數(shù)據(jù)為例，主要介紹在R軟件實(shí)現(xiàn)生存概率風(fēng)險(xiǎn)列線圖繪制并評價(jià)預(yù)測效果，希望能夠?yàn)橄嚓P(guān)研究者提供方法學(xué)參考。文中示例程序分析僅對相關(guān)的函數(shù)調(diào)用及繪圖功能作簡要的說明，涉及更多的選項(xiàng)請參照R的幫助文檔。

附：R分析代碼

## 案例數(shù)據(jù)導(dǎo)入

bcs <-read.table("F:/DM/R/RAW/Breast cancer survival.csv", header=TRUE, sep=",")

## 讀取rms等相關(guān)程序包

library(rms)

library(survival)

##創(chuàng)建Cox比例風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型

model1<-cph(Surv(time,status)～agec+er+pr+pathscat+lnyesno+pathscat+histgrad, data=na.omit(bcs), x = T, y = T,surv=T,time.inc=12)

stepmodel1<-step(model1)

##根據(jù)預(yù)測模型，繪制3年、5年、10年生存概率列線圖

nom <-nomogram(stepmodel1, fun=list(function(x) surv(36, x), function(x) surv(60, x), function(x) surv(120, x)), lp=F, funlabel=c("3-year survival", "5-year survival", "10-year survival"), maxscale=10,fun.at=c(0.1,seq(0.1, 0.9, by=0.1), 0.9))

plot(nom)

##calibration curve(校正曲線)評價(jià)模型預(yù)測準(zhǔn)確性-以3年為例

f3<-cph(Surv(time,status)～agec+pr+pathscat+ln_yesno,data=na.omit(bcs),x=T,y=T,surv=T,time.inc=36)

cal3 <-calibrate(stepf3, cmethod="KM", method="boot", u=36, m=300, B=1121)

plot(cal3)

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測；

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