左旋甲狀腺素片對甲狀腺功能正常TPOAb陽性的妊娠期婦女妊娠結局的影響

董小躍 鄭海雪

[摘要] 目的 探討甲狀腺功能正常甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）陽性的妊娠期婦女應用左旋甲狀腺素片（L-thyroxine tablets，L-T4）治療后的妊娠結局情況。 方法 選擇2016年3～12月于我院建冊分娩的800例甲狀腺功能正常TPOAb陽性的孕婦，按隨機數(shù)表法平均分為兩組，其中一組給予50 μg/d的L-T4干預治療（干預組），另一組給予相同劑量的安慰劑（單純組）。將同期于我院建冊分娩的103例正常孕婦為參照組。比較三組妊娠結局和新生兒情況，干預組和單純組干預前后促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平。 結果 與單純組比較，干預組和參照組早產(chǎn)、胎兒生長受限、胎兒窘迫、胎膜早破、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、妊娠貧血、產(chǎn)后出血和新生兒肺炎的發(fā)生率明顯較低，Apagar和嬰幼兒發(fā)育量表（bayley scales of infant development，BSID）評分明顯較高（P<0.05）。干預2周后，干預組TSH水平明顯下降，且明顯低于單純組（P<0.05），但兩組FT3和FT4水平比較無明顯差異（P>0.05）。 結論 L-T4治療甲狀腺功能正常TPOAb陽性的妊娠期婦女可有效降低不良妊娠結局和新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率，改善新生兒的生長發(fā)育情況，還能進一步調整孕婦的TSH水平。

[關鍵詞] TPOAb陽性;甲狀腺功能正常;左旋甲狀腺素片;妊娠結局

[中圖分類號] R714.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）05-0064-04

[Abstract] Objective To investigate the pregnancy outcomes of thyroid peroxidase antibody（TPOAb）-positive pregnant women with normal thyroid function after treatment with L-thyroxine tablets（L-T4）. Methods 800 pregnant women with normal thyroid function who underwent delivery in our hospital from March to December 2016 were randomly divided into two groups according to the random number table method. One group was given 50 μg/d L-T4 intervention（intervention group）， and the other group was given the same dose of placebo（simple group）. 103 normal pregnant women who gave birth in our hospital during the same period were used as reference group. The pregnancy outcomes and neonates among three groups， and thyroid stimulating hormone（TSH） levels between the intervention group and the simple group before and after intervention were compared. Results The incidence of premature delivery， fetal growth restriction， fetal distress， premature rupture of membranes， gestational diabetes， gestational hypertension， gestational anemia， postpartum hemorrhage， and neonatal pneumonia was significantly lower in the intervention group and the reference group compared with that of the simple group. And the Apagar and Bayley scales of infant development（BSID） scores in the intervention group and the reference group were significantly higher（P<0.05）. After 2 weeks of intervention， the level of TSH in the intervention group was significantly lower than that in the simple group（P<0.05）， but there was no significant difference between the two groups（P>0.05）. Conclusion L-T4 in the treatment of TPOAb positive pregnant women with normal thyroid function can effectively reduce the incidence of adverse pregnancy outcomes and neonatal complications， improve the growth and development of newborns， and further adjust the TSH level of pregnant women.

[Key words] TPOAb positive; Normal thyroid function; Levothyroxine tablets; Pregnancy outcome

甲狀腺功能減退（甲減）是妊娠期婦女常見疾病，主要是機體甲狀腺激素合成和分泌減少所致，其中甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）為人體內的本源抗體，可損傷甲狀腺濾泡，間接抑制甲狀腺素的合成，TPOAb陽性是導致甲減的主要機制[1-2]。相關研究表明，TPOAb陽性會導致孕婦甲狀腺激素水平異常，且TPOAb陽性的孕婦比正常孕婦容易發(fā)生早產(chǎn)、胎兒生長受限等不良妊娠結局[3-4]。近年來我國主張應用左旋甲狀腺素片（L-thyroxine tablets，L-T4）治療TPOAb陽性的孕婦，但應用于TPOAb陽性但甲狀腺功能正常的孕婦的相關研究甚少，且目前對于單純TPOAb陽性的孕婦是否需要進行干預尚存爭議[5]。本研究將探討TPOAb陽性但甲狀腺功能正常妊娠期婦女應用L-T4治療后妊娠結局情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3～12月于我院建冊分娩的800例TPOAb陽性但甲狀腺功能正常的孕婦作為研究對象，按照隨機數(shù)表法平均分為干預組和單純組，每組400例。本研究已經(jīng)我院倫理委員會審核批準。納入標準：（1）均符合TPOAb陽性，但甲狀腺功能正常的診斷標準[6]：TPOAb大于60 IU/mL為陽性，游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）（正常參考范圍：3.5～6.5pmol/L）和游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）（正常參考范圍：11.5～22.7 pmol/L）指標水平均在正常范圍;（2）促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）檢測范圍在（0.35～5.50）μIU/mL（孕早期<2.5 μIU/mL為正常參考值）;（3）無甲狀腺疾病史及家族史，亦無糖尿病及其他自身免疫性疾病史者;（4）于我院進行孕期20周前的建冊產(chǎn)前檢查，病例資料完整者;（5）對本研究知情同意且已簽署知情同意書者。排除標準：（1）既往或正在服用甲狀腺激素和抗甲狀腺藥物者;（2）血清轉氨酶或血肌酐升高者;（3）合并先天性心臟病、心功能不全或其他嚴重內外科疾病者;（4）有外傷、感染等應激狀態(tài)者;（5）妊娠前患有糖尿病、胰腺疾病或其他內分泌疾病者。另外選擇同期于我院建冊分娩的103例各項檢查結果均正常的健康孕婦為參照組。三組對象的一般資料相比均無明顯差異（P均>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

干預組孕婦口服50 μg/d的L-T4（深圳中聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字：H20010522，規(guī)格：50 μg/片）進行干預治療，對其甲狀腺功能進行動態(tài)監(jiān)測，并根據(jù)其檢查結果調整用藥;單純組孕婦則給予相同劑量的安慰劑。兩組孕婦均于干預前和干預2周后空腹取4 mL靜脈血，離心操作后取血清，通過化學發(fā)光法檢測TSH、FT3和FT4水平，儀器來自德國拜耳公司，所有操作均嚴格按照說明書進行。

1.3 評價指標

對所有孕婦進行隨訪至妊娠結束，觀察記錄妊娠結局和新生兒情況，主要包括早產(chǎn)：妊娠滿28～37周前胎兒娩出;胎兒生長受限：胎兒體重小于其孕齡平均體重第10百分位數(shù)（或小于其平均體重的2個標準差）;胎兒窘迫：胎兒在宮內有缺氧征象;胎膜早破：臨產(chǎn)前胎膜自然破裂;妊娠期糖尿?。嚎崭寡谴笥?.1 mmol/L;妊娠期高血壓：有頭痛、胸悶和水腫等癥狀，24 h尿蛋白不小于300 mg，血壓大于140/90 mmHg;妊娠貧血：有乏力、心悸、皮膚黏膜蒼白等癥狀，血細胞比容小于0.3，外周血血紅蛋白小于100 g/L;產(chǎn)后出血：胎兒娩出后24 h內出血大于500 mL。新生兒情況則包括新生兒肺炎、新生兒的身高和體重，通過Apagar評分對新生兒分娩時的呼吸、心率、皮膚顏色等情況進行評分，滿分為10分，分數(shù)越高則情況越好;使用嬰幼兒發(fā)育量表（bayley scales of infant development，BSID）對新生兒出生后6個月的智能發(fā)育及精神運動發(fā)育等情況進行綜合評分，不低于120分為優(yōu)秀，低于70分為發(fā)育遲滯。

1.4 統(tǒng)計學方法

通過SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，采用方差分析進行多組間比較，組間兩兩比較使用SNK-q檢驗;計數(shù)資料采用%表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組孕婦不良妊娠結局比較

與單純組比較，干預組和參照組早產(chǎn)、胎兒生長受限、胎兒窘迫、胎膜早破、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、妊娠貧血和產(chǎn)后出血的發(fā)生率均明顯較低（P均<0.05）;干預組和參照組上述指標相比均無明顯差異（P均>0.05）。見表2。

2.2 三組新生兒情況比較

與單純組比較，干預組和參照組新生兒肺炎的發(fā)生率均明顯較低，Apagar和BSID評分均明顯較高（P均<0.05）;三組新生兒的身高和體重相比無明顯差異，干預組和參照組的新生兒肺炎發(fā)生率、Apagar和BSID評分相比均無明顯差異（P均>0.05）。見表3。

2.3 干預組和單純組干預前、干預2周后的TSH水平比較

干預前兩組TSH、FT3和FT4水平比較均無明顯差異（均P>0.05）;干預2周后，干預組TSH水平明顯下降，且明顯低于單純組（均P<0.05），但兩組FT3和FT4水平比較無明顯差異（均P>0.05）。見表4。

3 討論

甲減常見于妊娠期婦女，發(fā)生率約為1%～2%，容易導致孕婦發(fā)生早產(chǎn)、胎兒生長受限等不良妊娠結局的發(fā)生[7-8]。甲減主要是機體甲狀腺激素合成和分泌減少所致，甲狀腺過氧化物酶位于甲狀腺上皮細胞的頂端細胞膜上，是參與甲狀腺激素合成過程中的關鍵酶，而TPOAb為人體內的本源抗體，TPOAb陽性可引起甲狀腺濾泡的損傷，進而間接抑制甲狀腺素的合成，是導致甲狀腺功能減退的主要機制[9-10]。有關孕婦甲狀腺功能正常但甲狀腺自身抗體陽性容易發(fā)生早產(chǎn)首次報道于20世紀90年代，近年來國外的研究趨于表明妊娠期抗甲狀腺自身抗體陽性與早產(chǎn)、流產(chǎn)率呈正相關，但目前對于這種狀況是否會對妊娠產(chǎn)生不良影響尚存爭議[11-12]。Thangaratinam S等[13]對36例甲狀腺功能正常但TPOAb陽性的孕婦進行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)給予孕婦L-T4進行干預可以明顯減少早產(chǎn)。L-T4為我國近幾年主張應用于治療TPOAb陽性的孕婦，但目前有關其治療效果的相關研究資料甚少[14]。

本研究結果顯示，與單純組比較，干預組和參照組早產(chǎn)、胎兒生長受限、胎兒窘迫、胎膜早破、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、妊娠貧血和產(chǎn)后出血的發(fā)生率均明顯較低（P均<0.05）;干預組和參照組上述指標相比均無明顯差異（P均>0.05）。可見TPOAb陽性但甲狀腺功能正常的妊娠期婦女比各項指標均正常的健康孕婦更容易出現(xiàn)早產(chǎn)、胎兒生長受限等多種不良妊娠結局，采用L-T4治療后可有效降低這些不良妊娠結局的發(fā)生率。婦女在懷孕期間胎兒細胞會進入其循環(huán)系統(tǒng)，進而激活母體的免疫系統(tǒng)，免疫細胞進而會激活甲狀腺，引起甲狀腺濾泡結構的損傷，這一過程會導致孕婦機體發(fā)起自身免疫反應，產(chǎn)生TPOAb，其含量一旦過高可對母體甲狀腺體發(fā)生免疫性損傷，對甲狀腺素的合成產(chǎn)生一定的抑制作用，這在一定程度上可對孕婦的身心健康及胎兒的正常發(fā)育造成一定的影響[15]。L-T4的結構和人體甲狀腺激素類似，對蛋白酶合成及酶活性均有提升作用，可以影響胚胎及新生期細胞的生長、分裂，還具有調節(jié)孕婦體溫、能量、糖、脂和蛋白質等的代謝功能，故運用于治療TPOAb陽性的孕婦可以取得良好的療效[16]。此外，本研究經(jīng)L-T4干預2周后，干預組TSH水平明顯下降，且明顯低于單純組（均P<0.05），表明L-T4還能進一步調整孕婦的TSH水平。正常孕婦在妊娠前3個月，垂體-甲狀腺軸會因為hCG的刺激作用受到抑制，進而導致TSH水平下降，這是一種母體對胎兒免疫排斥的平衡機制[17]。L-T4能夠和母體T3受體結合進而產(chǎn)生與人體甲狀腺激素類似的生理作用，可以抑制hCG激活TSH，進而調節(jié)TSH水平[18-19]。

有研究表明[20]，L-T4還具有促進妊娠早期胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的作用，對孕婦分娩后嬰幼兒的智能發(fā)育具有一定的影響。本研究結果顯示，與單純組比較，干預組和參照組新生兒肺炎的發(fā)生率均明顯較低，Apagar和BSID評分均明顯較高（均P<0.05）;三組新生兒的身高和體重相比無明顯差異，干預組和參照組的新生兒肺炎發(fā)生率、Apagar和BSID評分相比均無明顯差異（均P>0.05）。由此可見，L-T4進行干預治療還能有效降低新生兒肺炎的發(fā)生率，并改善新生兒的生長發(fā)育情況。但目前我國有關L-T4治療TPOAb陽性但甲狀腺功能正常的妊娠期婦女的相關研究數(shù)據(jù)較少，所以L-T4的劑量和劑型等數(shù)據(jù)支撐很大程度為國外相關報道，其具體適宜的L-T4劑量有待進一步的試驗研究。

綜上所述，TPOAb陽性但甲狀腺功能正常的妊娠期婦女可產(chǎn)生多種不良妊娠結局，應用L-T4進行干預治療可有效降低不良妊娠結局和新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率，改善新生兒的生長發(fā)育情況，還能進一步調整孕婦的TSH水平。

[參考文獻]

[1] 趙宇清.妊娠合并亞臨床甲狀腺功能低下的臨床分析[J].中國藥物與臨床，2016，16（5）：703-705.

[2] Li C，Shan Z，Mao J，et al.Assessment of thyroid function during first-trimester pregnancy：what is the rational upper limit of serum TSH during the first trimester in Chinese pregnant women[J].J Clin Endocrinol Metab，2014， 99（1）：73-79.

[3] Chen LM，Zhang Q，Si GX，et al. Associations between thyroid autoantibody status and abnormal pregnancy outcomes in euthyroidwomen[J]. Endocrine，2015，48（3）：924-928.

[4] 王少為，李旻，褚德發(fā)，等.妊娠早期合并臨床或亞臨床甲狀腺功能減退癥和甲狀腺自身抗體陽性與早產(chǎn)發(fā)生風險的薈萃分析[J]中華婦產(chǎn)科雜志，2014，49（11）：816-822.

[5] 周紅，陳鵑，梁小妍.甲狀腺過氧化物酶抗體對孕婦甲狀腺功能及不良妊娠的影響[J].生殖醫(yī)學雜志，2015， 24（5）：353-356.

[6] 中華醫(yī)學會內分泌學會分會，中華醫(yī)學會圍產(chǎn)醫(yī)學分會.妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南[J].中華內分泌代謝雜志，2012，28（5）：354-371.

[7] 陳升平，張蕊.甲狀腺過氧化物酶抗體陽性與妊娠事件的關系研究[J].中國全科醫(yī)學，2016，19（32）：3946-3949.

[8] 寧靜，陳軍，張寶蓮.妊娠早期甲狀腺過氧化物酶抗體和（或）甲狀腺球蛋白抗體陽性與不良妊娠結局的關系[J].解放軍醫(yī)學院學報，2017，38（1）：22-25.

[9] Brenta G，Vaisman M，Sgarbi JA，et al. Clinical practice guidelines for the management of hypothyroidism[J].Arq Bras Endocrinol Metab，2013，57（4）：256-298.

[10] 瞿曉嫻，應豪.甲狀腺自身抗體的臨床意義及應對策略[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2015，31（12）：890-893.

[11] 劉正云，張克勤.妊娠合并甲狀腺過氧化物酶抗體陽性狀態(tài)對妊娠結局及后代的影響[J].國際內分泌代謝雜志，2014，34（4）：253-256.

[12] 趙宇清.妊娠合并亞臨床甲狀腺功能低下的臨床分析[J].中國藥物與臨床，2016，16（5）：703-705.

[13] Thangaratinam S，Tan A，Knox E，et al. Association between thyroid autoantibodies Andmiscarriage and preter-mbirth：Meta-analysis of evidence in pregnancy[J]. Bmj British Medical Journal，2015，351：4726.

[14] 董小躍，許張曄.旋甲狀腺素片干預后對甲狀腺功能正常TPOAb陽性孕婦妊娠結局的影響[J].數(shù)理醫(yī)藥學雜志，2017，30（8）：1192-1194.

[15] 舒立波，屈煜，楊秀萍.甲狀腺自身抗體陽性孕婦妊娠并發(fā)癥發(fā)生情況分析[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學，2015，27（1）：83-85.

[16] 劉利華，徐勇 .甲狀腺過氧化物酶抗體和球蛋白抗體與妊娠不良結局的關系[J].廣東醫(yī)學，2015，36（7）：1053-1055.

[17] 涂榮祖，徐丘卡，林靜.左甲狀腺素鈉對TPOAb陽性亞臨床甲狀腺功能減退孕婦的干預研究[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學，2016，28（11）：1492-1493.

[18] 劉文靜，呂焱.左旋甲狀腺素片治療對妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退孕婦妊娠結局的影響[J].中國婦幼保健，2016，31（17）：3506-3508.

[19] Bhattacharyya R，Mukherjee K，Das A，et al. Anti-thyroid peroxidase antibody positivity during early pregnancy is associated with pregnancy complications and maternal morbidity in later Life[J].J Nat Sci Biol Med，2015， 6（2）：402-405.

[20] 成萍.左旋甲狀腺素片對妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患者妊娠結局的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2016， 25（26）：2944-2946.

（收稿日期：2018-07-22）