經(jīng)血漿置換治療乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭患者短期預(yù)后模型的研究

甘瓊萍 譚可平 陳嬋 等

[摘要] 目的 建立經(jīng)血漿置換（PE）治療乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者預(yù)后判斷模型。 方法 回顧性分析廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年1月～2017年10月收治的138例經(jīng)PE治療的HBV-ACLF患者資料，根據(jù)PE治療后12周存活情況分為生存組與死亡組，采用 Logistic 回歸分析可能影響預(yù)后的因素并建立回歸模型，使用ROC曲線下面積（AUC）評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)價(jià)值。 結(jié)果 生存組56例，死亡組82例。單因素分析顯示年齡、總膽紅素（TBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、甘油三酯（TG）、肝性腦病（HE）、肝腎綜合征（HRS）、MELD評(píng)分、Child-Turcotte-Pugh（CTP）評(píng)分9個(gè)因素在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。經(jīng)Logistic 回歸分析篩選出年齡、TBIL、AST、肝性腦病、肝腎綜合征5個(gè)因素用于回歸模型的擬合。模型的ROC曲線下面積為0.879（95%CI：0.822-0.936），靈敏度為75.61%，特異度為85.71%。模型與CTP評(píng)分、MELD評(píng)分的AUC對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 研究中擬合的Logistic回歸模型對(duì)預(yù)后評(píng)估有一定參考價(jià)值，與CTP評(píng)分、MELD評(píng)分有同等預(yù)后判斷價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 血漿置換;慢性乙型肝炎;慢加急性肝衰竭;預(yù)后模型

[中圖分類號(hào)] R575.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）05-0027-04

[Abstract] Objective To establish a prognostic model for patients with hepatitis B-related acute-on-chronic liver failure（HBV-ACLF）treated with plasma exchange（PE）. Methods A retrospective analysis of 138 patients with PE-treated HBV-ACLF who were admitted to the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University from January 2012 to October 2017 was performed. According to the survival of 12 weeks after PE treatment， the patients were divided into the survival group and the death group. Logistic regression was used to analyze factors that might affect prognosis to establish a regression model. The area under the ROC curve（AUC） was used to evaluate the predicted value of the model. Results There were 56 patients in the survival group and 82 patients in the death group. Univariate analysis showed that there were 9 factors with statistically significant differences between the two groups（P<0.05）， namely： Age， total bilirubin（TBIL）， alanine aminotransferase（ALT）， aspartate aminotransferase（AST）， triglyceride（TG）， hepatic encephalopathy（HE）， hepatorenal syndrome（HRS）， MELD score， and Child-Turcotte-Pugh（CTP）score. Logistic regression analysis screened five factors including age， TBIL， AST， hepatic encephalopathy， and hepatorenal syndrome for regression model fitting. The area under the ROC curve of the model was 0.879（95% CI： 0.822-0.936）， the sensitivity was 75.61%， and the specificity was 85.71%. There was no significant difference between the AUC of the model and the AUC of CTP score and MELD score（P>0.05）. Conclusion The logistic regression model fitted in the study has certain reference value for prognosis evaluation， and has the same prognostic value as CTP score and MELD score.

[Key words] Plasma exchange; Chronic hepatitis B; Acute-on-chronic liver failure; Prognosis model

慢加急性肝衰竭（ACLF）是我國(guó)臨床上最常見(jiàn)的肝衰竭類型，病因以乙型肝炎病毒（HBV）為主[1]，即乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）。目前，慢加急性肝衰竭的死亡率高，治療難度大，肝移植不能廣泛開(kāi)展，以內(nèi)科綜合治療為主，尤其是人工肝治療[2，3]。而血漿置換是臨床上應(yīng)用最多的人工肝方式[4]。臨床上常用CTP評(píng)分和MELD評(píng)分等評(píng)估肝衰竭的預(yù)后[5]，經(jīng)PE治療后影響慢加急性肝衰竭患者預(yù)后的因素必定發(fā)生變化，評(píng)估其預(yù)后的評(píng)分系統(tǒng)準(zhǔn)確性必將受到影響。為此，本文探索建立了經(jīng)血漿置換治療乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭患者預(yù)后判斷模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年1月～2017年10月行血漿置換治療的HBV-ACLF患者的臨床資料。通過(guò)病歷查詢、電話回訪、戶籍查詢了解患者血漿置換后12周的病情轉(zhuǎn)歸，根據(jù)轉(zhuǎn)歸情況分為生存組和死亡組。同時(shí)收集2012年1月～2017年10月解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二三醫(yī)院收治的45例HBV-ACLF患者的資料用于模型的檢驗(yàn)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)? 根據(jù)我國(guó)《肝衰竭診治指南（2012年版）》對(duì)慢加急性（亞急性）肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，即在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)發(fā)生急性或亞急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群，表現(xiàn)為：（1）極度乏力，有明顯的消化道癥狀;（2）黃疸迅速加深，血清總膽紅素（TBIl）大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L;（3）出血傾向，凝血酶原活動(dòng)度（PTA）≤40%（或凝血功能國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≥1.5），并排除其他原因者;（4）失代償性腹水;（5）伴或不伴有肝性腦病[6]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)? 排除合并腫瘤、妊娠、其他肝臟疾病、其他原因?qū)е潞粑h(huán)衰竭及行肝移植者[7，8]。

1.2 方法

所有患者均給予護(hù)肝、退黃、抗病毒（恩替卡韋）等內(nèi)科綜合治療，同時(shí)行血漿置換治療。根據(jù)患者病情安排血漿置換次數(shù)，每周小于3次。血漿置換使用瑞典Gambro產(chǎn)AK10型血液凈化儀及配套血漿分離器進(jìn)行，采用肝素抗凝。

1.3觀察指標(biāo)及變量賦值

收集患者血漿置換前基線情況，包括性別、年齡、血漿置換次數(shù)，是否有肝硬化基礎(chǔ)，是否存在自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、肝腎綜合征、消化道出血等并發(fā)癥，同時(shí)收集血漿置換前血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血脂、血氨、電解質(zhì)、乙肝五項(xiàng)情況、乙肝病毒載量、甲胎蛋白（AFP）等指標(biāo)。并計(jì)算每個(gè)患者的MELD評(píng)分[9]及Child-Turcotte-Pugh（CTP）評(píng)分[10]。變量賦值見(jiàn)表1，其余變量按實(shí)測(cè)數(shù)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行，服從正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計(jì)量資料使用t檢驗(yàn);偏態(tài)分布的計(jì)量資料使用Mann-Whitney秩檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)。多因素Logistic回歸分析（采用后退法，ɑ入=0.05，ɑ出=0.1）篩選出自變量用于建立回歸模型，使用Medcalc15.2.2軟件繪制模型ROC曲線下面積（AUC），確定最佳臨界值，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共篩選出138例患者，其中男132例（95.7%），女6例（4.3%）;年齡（43.06±11.61）歲。生存組56例（40.6%），死亡組82例（59.4%）。生存組[（1.7±0.8）次]與死亡組[（1.6±0.9）次]血漿置換次數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 單因素分析

死亡組年齡、總膽紅素、甘油三酯、ALT、AST、CTP評(píng)分、MELD評(píng)分均顯著高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;死亡組合并肝性腦病、肝腎綜合征并發(fā)癥的比例明顯高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其余性別、腎功能、凝血功能、血常規(guī)等指標(biāo)兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3多因素Logistic回歸分析

將表2中的9個(gè)因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，篩選出年齡、肝性腦病、肝腎綜合征、總膽紅素、AST 5個(gè)變量用于回歸模型的擬合（表3）。根據(jù)表3的結(jié)果得到回歸方程為：P=1/（1+e-Y），Y=-7.875+0.104×age（year）+1.967×HE（0，1）+1.814×HRS（0，1）+0.003×AST（U/L）+0.005×TBIL（mmol/L）。其中P為經(jīng)PE治療的HBV-ACLF患者的死亡概率。

2.4 ROC曲線分析

對(duì)建立的Logistic回歸模型進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示，模型ROC曲線下面積為0.879（95%CI：0.822～0.936），靈敏度為75.61%，特異度為85.71%（圖1）。經(jīng)ROC曲線計(jì)算約登指數(shù)為0.613，cut-off值為0.581。即最佳臨界值為0.581，該點(diǎn)對(duì)應(yīng)的值為0.581，此時(shí)Y=0.327。

2.5 回歸模型預(yù)測(cè)能力評(píng)價(jià)

使用解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二三醫(yī)院的45例經(jīng)PE治療的HBV-ACLF患者的臨床資料用于該模型的檢驗(yàn)，根據(jù)回歸方程計(jì)算每個(gè)患者的Y值，當(dāng)Y≥0.327時(shí)該模型預(yù)測(cè)為死亡，Y<0.327時(shí)預(yù)測(cè)為生存。預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為68.89%（表4）。

2.6 ROC曲線下面積比較

采用解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二三醫(yī)院的45例患者建立檢驗(yàn)組模型與 MELD 評(píng)分、CTP評(píng)分的ROC曲線下面積（AUC），結(jié)果三組間AUC比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)封三圖7、表5。

3 討論

HBV-ACLF患者病死率高、治療難度大，早期準(zhǔn)確評(píng)估患者預(yù)后為臨床決策提供更大的指導(dǎo)意義。血漿置換目前是臨床上治療肝衰竭的常用方法，特別是對(duì)早中期肝衰竭患者療效確切[6]。臨床上有多種肝衰竭的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，而評(píng)估經(jīng)PE治療后HBV-ACLF患者預(yù)后影響因素的研究較少，且無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。林志鵬[11]的研究發(fā)現(xiàn)MELD 評(píng)分能較好地預(yù)測(cè)人工肝治療肝衰竭的短期（3個(gè)月）預(yù)后。此外有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)Cox回歸模型、Logistic回歸模型等優(yōu)于MELD評(píng)分[7，12]。本研究建立的Logistic回歸模型ROC曲線下面積>0.7，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為68.89%，提示有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。與CTP評(píng)分及MELD評(píng)分的 ROC曲線下面積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此該模型與CTP評(píng)分及MELD評(píng)分有同等的預(yù)測(cè)價(jià)值。

MELD評(píng)分的指標(biāo)較客觀，包括肝腎功能、凝血功能、病因、年齡，但忽略了并發(fā)癥情況。CTP評(píng)分包括并發(fā)癥、生化、凝血功能，但主觀性強(qiáng)，缺乏腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)[5]。本研究建立的Logistic回歸模型綜合了MELD評(píng)分及CTP評(píng)分的因素，將年齡、肝功能、并發(fā)癥情況納入方程，不同的是凝血功能未能進(jìn)入方程。

本研究提示患者年齡越大，肝臟功能減退、免疫力下降，病情越容易進(jìn)展，與張琳等[2]的研究結(jié)果相似。TBIL、ALT、AST為臨床上常用反映肝臟損傷程度的生化指標(biāo)，其數(shù)值越高提示肝臟損傷程度越重[13，14]。肝臟嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)主要表現(xiàn)為線粒體損傷，AST在線粒體內(nèi)含量較多，因此肝衰竭時(shí)AST增高比ALT增高意義更大[14]。隨著并發(fā)癥的增加，肝衰竭死亡率越高[15]，而肝性腦病和肝腎綜合征是ACLF終末期出現(xiàn)的最嚴(yán)重的并發(fā)癥，預(yù)測(cè)價(jià)值更高[16]。肝臟是合成凝血因子的主要器官，肝臟功能與凝血功能呈正相關(guān)[14]。本研究生存組與死亡組間凝血指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與大多數(shù)研究[7]結(jié)果不同，而與Lei Q等[17]所做的研究結(jié)果相似。原因可能是本研究都是經(jīng)過(guò)PE治療的患者，在PE治療前曾大量輸注血漿、使用VitK等，因此凝血結(jié)果不能反映患者的真實(shí)情況[18]。

綜上所述，本研究建立的Logistic回歸模型預(yù)測(cè)價(jià)值較高，納入的指標(biāo)符合臨床實(shí)踐，與CTP評(píng)分及MELD評(píng)分有同等的預(yù)后判斷價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 李曉東，徐東平. HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭免疫病理發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用肝臟病雜志，2015，18（3）：317-320.

[2] 張琳，趙守松. 人工肝血漿置換治療肝衰竭的臨床觀察[J]. 臨床肝膽病雜志，2014，30（10）：1015-1019.

[3] 程芝靈，孫桂香，林輝，等. 血漿置換治療肝衰竭臨床療效和安全性的Meta分析[J]. 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2015， 15（6）：664-671.

[4] 王英杰. 人工肝在肝衰竭中的應(yīng)用與評(píng)價(jià)[J]. 實(shí)用肝臟病雜志，2013，16（1）：20-21.

[5] 張東敬，周彬，侯金林. 慢加急性肝衰竭預(yù)后模型的研究進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志， 2018，34（6）：1351-1356.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組. 肝衰竭診治指南（2012年版）[J]. 實(shí)用肝臟病雜志，2013，16（3）：210-216.

[7] 王銘，陳芳，謝艷，等. 人工肝治療乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝功能衰竭的短期預(yù)后影響因素分析[J]. 華西醫(yī)學(xué)，2016，31（9）：1516-1520.

[8] 夏向群，蔣素文，胡愛(ài)榮，等. 乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭早期及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響因素比較分析[J]. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志，2016，30（3）：293-297.

[9] Kamath PS，Wiesner RH，Malinchoc M，et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease[J].Hepatology，2001，33（2）：464-470.

[10] 周光文，楊連粵. 肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識(shí)（2015）[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志，2015，35（10）：1086-1090.

[11] 林志鵬. 終末期肝病模型評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)人工肝治療重型肝炎短期預(yù)后的價(jià)值[J]. 廣東醫(yī)學(xué)，2015，36（14）： 2205-2208.

[12] Zhou PQ， Zheng SP， Yu M，et al. Prognosis of acute-on-chronic liver failure patients treated with arti fi cial liver support system[J]. World J Gastroenterol，2015，21（32）：9614-9622.

[13] 李鎣，詹婧，王中峰. HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者預(yù)后危險(xiǎn)因素分析[J]. 臨床肝膽病雜志，2017，33（3）：497-501.

[14] 寧琴，陳智，王宇明. 乙型肝炎重癥化基礎(chǔ)與臨床[M]. 武漢：華中科技大學(xué)出版社， 2013：276-277.

[15] 張野，聶青和. 1892例肝衰竭患者并發(fā)癥及死亡原因分析[J]. 實(shí)用肝臟病雜志，2014，17（2）：129-132.

[16] 劉菲菲，吳吉圓，張海月，等. 慢加急性乙型肝炎肝衰竭臨床特征及血漿置換治療對(duì)其預(yù)后的影響[J]. 實(shí)用肝臟病雜志，2016，19（2）：188-191.

[17] Lei Q，AO K，Zhang Y，et al. Prognostic factors of the short-term outcomes of patients with hepatitis B virus-associated acute-on-chronic liver failure[J]. Clinics （Sao Paulo），2017，72（11）：686-692.

[18] 阮承蘭，張駿飛，宋海燕，等. 肝衰竭預(yù)后影響因素的Logistic回歸分析[J]. 中華疾病控制雜志，2014，18（6）： 537-540.

（收稿日期：2018-09-17）