EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌交替使用EGFR-TKI及放化療的回顧性研究*

饒明月，文慶蓮，林盛，張建文，劉巧俐，任培蓉，吳敬波

646000 四川 瀘州，西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 腫瘤科

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC) 的發(fā)病率高，起病隱匿，常發(fā)生遠處轉移且預后較差[1-2]。對于晚期NSCLC患者，臨床上一般盡可能選擇靶向治療、化療、轉移灶姑息放療等方法相結合的綜合治療[3]。對于表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR) 突變陽性的晚期NSCLC患者，既往臨床上常在一線放化療失敗后選擇EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)靶向治療作為挽救治療手段；靶向治療耐藥后，部分患者會再次接受放化療。這種以放化療為主的傳統(tǒng)序貫治療模式可被總結為放化療-靶向-放化療模式。然而，患者通常難以耐受這種治療模式下的放化療副作用，致使治療計劃中斷，影響療效。

目前，以厄洛替尼或吉非替尼為代表的第一代EGFR-TKI可作為EGFR基因突變型晚期NSCLC患者的標準一線治療方案[4-9]。研究結果顯示，與傳統(tǒng)放化療相比，EGFR-TKI的療效更佳，且治療相關副作用也更為輕微[9-11]。然而，EGFR-TKI也不可避免地會出現(xiàn)耐藥，解決其耐藥問題的研究亦在開展。研究報道[11-13]，最初治療NSCLC有效的EGFR-TKI藥物發(fā)生耐藥后，部分患者經(jīng)過化療會再次對EGFR-TKI治療敏感。這種以EGFR-TKI為主的序貫治療模式可被總結為靶向-放化療-靶向治療模式。

EGFR-TKI可作為晚期NSCLC EGFR敏感性突變患者的標準一線治療。但EGFR-TKI存在不可避免的耐藥性，靶向治療失敗后如何最大程度利用臨床綜合治療手段盡可能延長患者生存期并提高生活質量仍需繼續(xù)研究。因此，我們回顧性地比較了晚期NSCLC EGFR敏感性突變患者在臨床治療中較常見的兩種序貫治療模式：靶向-放化療-靶向治療與放化療-靶向-放化療的療效及治療相關副作用。

1 患者與方法

1.1 病例特征

連續(xù)性收集在西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腫瘤科病理診斷為非小細胞肺腺癌患者的病例資料，共46例。所有患者的病理組織均由基因檢測判定為EGFR基因突變陽性。所有納入的患者都接受了包括頭顱核磁共振、胸腹部增強CT、全身骨掃描或者PET-CT的基線影像學檢查以證實存在腫瘤遠處轉移，并且在治療前均為多發(fā)性轉移。所有患者都在2011年4月～2017年6月接受了臨床指南所推薦的EGFR-TKI靶向治療和放化療的綜合治療。本研究中涉及到地所有的靶向治療和放化療，均經(jīng)患者同意并簽署了知情同意書。收集所有患者在治療過程中接受轉移灶放療、全身化療及EGFR-TKI的治療數(shù)據(jù)?；颊咴敿毑±卣骺偨Y見表1。

表1患者病例特征

Table1.CharacteristicsofAllPatients

VariableRCT-TKI-RCT(n=26)TKI-RCT-TKI(n=20)PGender 0.510 Female1614 Male 106Age0.948 Range40～6146～63 Median5151KPS 0.858 801410 701210History of tobacco use1.000 No1814 Yes86EGFR mutation status0.917 Single point 1816

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VariableRCT-TKI-RCT(n=26)TKI-RCT-TKI(n=20)P Multiple point84Initial metastasis site0.490 Brain1014 Bone2010 Lung188Viscera & distant lymph nodes64 Treatment2620 First-lineChemoradiother-apyEGFR-TKI Second-lineEGFR-TKIChemoradiother-apy Third-lineChemoradiother-apyEGFR-TKI

1.2 治療方案

放化療-靶向-放化療組共納入26例患者，一線治療為全身化療，藥物和劑量具體為：10例患者接受培美曲塞+順鉑方案(AP ：培美曲塞500 mg/m2,d1+順鉑75 mg/m2,d2)、10例患者接受紫杉醇+順鉑(TP：紫杉醇175 mg/m2,d1+順鉑75 mg/m2,d2)、6例患者接受吉西他濱+順鉑(GP：吉西他濱1250 mg/m2,d1,8+順鉑75 mg/m2,d2)，均每3周為一周期。對引起明顯癥狀的轉移灶予以姑息放療，具體為：10例患者接受腦轉移灶姑息放療、4例患者接受骨轉移灶放療、8例患者接受肺內病灶放療。持續(xù)隨訪至患者發(fā)生疾病進展后，轉為EGFR-TKI二線治療：16例患者口服厄洛替尼 (150 mg/d)、10例患者口服吉非替尼(250 mg/d)。持續(xù)隨訪至患者的病情再次進展，轉為接受三線放化療：4例患者接受腦轉移灶姑息放療、10例患者接受骨轉移灶放療；4例患者的化療方案為培美曲塞+順鉑、10例患者為紫杉醇+順鉑,4例患者為吉西他濱+順鉑。藥物劑量及周期同一線化療一致。另外有8例患者僅接受了局部放療，未配合全身化療。

靶向-放化療-靶向治療組共納入20例患者。一線應用EGFR-TKI的標準推薦劑量：8例患者口服厄洛替尼 (150 mg/d),12例患者口服吉非替尼(250 mg/d)。持續(xù)隨訪至疾病進展后，轉為放化療二線治療：4例患者接受腦轉移灶姑息放療,10例患者接受骨轉移灶放療,2例接受肺內病灶放療；6例接受培美曲塞+順鉑方案化療,10例接受紫杉醇+順鉑,2例接受吉西他濱+順鉑。藥物劑量及周期同前。其中2例骨轉移灶患者僅行局部放療，未配合全身化療。持續(xù)隨訪至疾病再次進展，采用EGFR-TKI作為三線治療：10例患者口服厄洛替尼,10例口服吉非替尼，用法同前。治療詳情見圖1。

圖1兩組患者治療方案詳情圖

Figure1.DetailsofTreatmentinPatientsofTwoGroups

AP: pemetrexide+cisplatin; TP: paclitaxel+cisplatin; GP: gemcitabine+cisplatin; RT: radiotherapy; CT: chemotherapy

1.3 病例資料中的隨訪情況

放化療-靶向-放化療組的患者在化療期間每進行2～3周期化療即隨訪1次，在放化療結束后每2～3月隨訪1次，在口服EGFR-TKI期間每2月隨訪1次。靶向-放化療-靶向組的患者在各線治療期間及病程中的隨訪時間安排同放化療-靶向-放化療組相對應。隨訪內容包括：常規(guī)體格檢查、實驗室檢查、心電圖及適當?shù)挠跋駥W檢查(頭顱核磁共振、胸腹部CT、全身骨掃描或PET-CT)，以評價療效。若患者出現(xiàn)與腫瘤進展相關的急性癥狀，及時進行體格檢查和影像學檢查，以評價療效。

1.4 療效評估

評價療效的標準參照實體瘤的療效評價標準1.1(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST 1.1)[14]。按此標準將病例資料中記錄的隨訪期間出現(xiàn)疾病進展(progressive disease, PD)的患者認定為相應治療方式失敗，記錄相應指標的時間并調整治療方案或模式。無疾病進展生存期(progression-free survival，PFS)定義為從治療開始到疾病進展、死亡或末次隨訪的時間。PFS1為一線治療開始到疾病進展的時期，PFS2為二線治療開始到疾病再次進展的時期?？偵嫫?overall survival，OS)定義為確診后直至患者死亡的時期。

提取病例資料中記錄的患者一般狀況、治療相關副作用。尤其仔細收集放化療患者在治療結束后的1月內應密切隨訪(每周1～2次)以觀察急性治療副作用的變化情況。治療相關副作用的分級標準采用國家癌癥研究所不良事件通用術語標準分級3.0版[15]。

1.5 統(tǒng)計分析

兩組患者的病例特征(性別、吸煙情況、EGFR突變情況、起始轉移部位、進展轉移部位)的比較均采用χ2檢驗，KPS評分狀況采用Mann-WhitneyU檢驗。生存指標(PFS1, PFS2和OS)的比較采用Kaplan-Meier生存曲線，差異分析采用log-rank檢驗。治療相關副作用的比較采用Mann-WhitneyU檢驗。

2 結 果2.1 疾病進展

在放化療后，放化療-靶向-放化療組所有患者都發(fā)生了第一次疾病進展 (1-PD)。轉移部位包括腦(30.7%)、骨(53.8%)、肺內(61.5%)、其他內臟和遠處淋巴結(7.7%)，轉移部位均為多發(fā)性。第二次疾病進展(2-PD)與一線治療后發(fā)生的1-PD類似。轉移部位包括腦(46.2%)、骨(53.8%)、肺內(46.2%)、其他內臟和遠處淋巴結(15.4%)。這些進展表現(xiàn)為起始轉移灶增多、增大或出現(xiàn)新轉移灶。靶向-放化療-靶向治療組所有患者同樣都在靶向治療后出現(xiàn)1-PD，轉移部位包括腦(40.0%)、骨(60.0%)、肺內(60.0%)、其他內臟和遠處淋巴結 (10.0%)，同樣是多發(fā)轉移。2-PD 轉移部位包括腦(40.0%)、骨(70.0%)、肺內(70.0%)、其他內臟和遠處淋巴結(40.0%)。兩組患者的1-PD 和2-PD特征相似，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.989,P=0.772)(表2)。

表2兩組患者一線、二線治療失敗后轉移部位

Table2.TheMetastasisSitesafterFailureofFirstandSecondLineTreatmentinPatientsofTwoGroups

Metastasis siteRCT-TKI-RCT n (%)TKI-RCT-TKI n (%)P1-PD 0.989 Brain8 (30.7)8 (40.0) Bone14 (53.8)12 (60.0) Lung16 (61.5)12 (60.0) Viscera & distant lymph nodes 2 (7.7)2 (10.0)2-PD 0.772 Brain12 (46.2)8 (40.0) Bone14 (53.8)14(70.0) Lung12 (46.2)14(70.0) Viscera & distant lymph nodes 4 (15.4)8 (40.0)

2.2 療效

靶向-放化療-靶向治療組患者的中位PFS1較放化療-靶向-放化療組延長，分別為6.6個月和5.3個月，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.077)(圖2)。兩組的中位PFS2依次為6.3個月和5.0個月，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.646)(圖3)。靶向-放化療-靶向治療組患者的中位OS較放化療-靶向-放化療組輕度延長，分別為21.3個月和21.0個月(P=0.506)(圖4)。

2.3 治療相關副作用

重度治療相關副作用主要表現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度血液學毒性，即：中性粒細胞減少、血小板減少、貧血和消化道反應(惡心嘔吐)。其中中性粒細胞減少和惡心嘔吐是最常見的治療相關副作用，在放化療-靶向-放化療組及靶向-放化療-靶向治療組的發(fā)生率分別為61.5%、76.9% 和30.0%、40.0% (P=0.142,P=0.079)；Ⅲ～Ⅳ度血小板減少和貧血的發(fā)生率

圖2兩組患者一線治療失敗后PFS1的比較

Figure2.ComparisonofPFS1afterFailureofFirst-lineTreatmentinPatientsofTwoGroups

1: RCT-TKI-RCT group; 2: TKI-RCT-TKI group

分別為30.8%、23.1%和10.0%、10.0%(P=0.242,P=0.422)。以靶向治療為重點的靶向-放化療-靶向治療組發(fā)生重度治療相關副作用的比例較低，但差異均無統(tǒng)計學意義。發(fā)生的一般治療副作用如感覺異常、皮疹、腹瀉和甲溝炎的程度均為Ⅰ～Ⅱ度，無Ⅲ～Ⅳ度，但感覺異常、皮疹、腹瀉的發(fā)生率較高。兩組的Ⅰ～Ⅱ度一般治療相關副作用的差異無統(tǒng)計學意義。兩組均無患者死于治療相關副作用。治療相關副作用的比較見表3。

圖3兩組患者二線治療失敗后PFS2的比較

Figure3.ComparisonofPFS2afterFailureofSecond-lineTreatmentinPatientsofTwoGroups

1: RCT-TKI-RCT group; 2: TKI-RCT-TKI group

圖4兩組患者OS的比較

Figure4.ComparisonofOSinPatientsofTwoGroups

1: RCT-TKI-RCT group; 2: TKI-RCT-TKI group

表3兩組的治療相關副作用比較

Table3.ComparisonsofTreatment-relatedAdverseEffectsbetweenTwoGroups

Adverse effectRCT-TKI-RCT n(%)TKI-RCT-TKI n(%)PHematologic and gastrointestinal adverse effects (grade Ⅲ～Ⅳ) Neutropenia16 (61.5)6 (30.0)0.142 Thrombocytopenia8 (30.8)2 (10.0)0.242 Anemia6 (23.1)2 (10.0)0.422 Nausea/vomiting 20 (76.9)8 (40.0)0.079General adverse effects (grade Ⅰ～Ⅱ) Paraesthesias 10 (38.5)4 (20.0)0.619 Skin rash20 (76.9)14 (70.0)1.000 Diarrhoea8(30.8)4 (20.0)0.917 Paronychia2 (7.7)2 (10.0)1.000

3 討 論

晚期NSCLC常發(fā)生多發(fā)轉移，惡性程度高，預后差，腫瘤相關性死亡率高。對于晚期NSCLC患者，臨床上需采取多種治療方法相結合的綜合治療策略。在靶向治療問世之前，靜脈全身化療是治療晚期NSCLC最重要的手段。即便現(xiàn)在，靜脈全身化療與局部轉移灶放療相結合仍是經(jīng)濟負擔能力有限的患者和/或EGFR基因突變陰性患者的標準治療方案。然而，研究者們已證實，當作為EGFR基因突變陽性晚期NSCLC患者的一線治療時，厄洛替尼、吉非替尼等EGFR-TKI靶向治療藥物的療效優(yōu)于靜脈化療作為一線方案[9-11]。Burotto等[16]對厄洛替尼和吉非替尼的療效進行了薈萃分析，也證實當EGFR-TKI與化療用作EGFR基因突變陽性晚期NSCLC患者的一線治療方案時，接受EGFR-TKI的患者PFS更長。本回顧性研究亦顯示，當使用EGFR-TKI作為攜帶EGFR敏感性突變的晚期NSCLC的一線治療時，患者可受益于更長的PFS1(6.6個月和5.3個月)，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.077)，這可能是因為本研究的樣本量較小。兩組患者的PFS1范圍跨度較大，放化療-靶向-放化療組為2.0～11.6個月，靶向-放化療-靶向組為2.0～31.3個月，樣本中存在的離群值和樣本量較小可能導致統(tǒng)計分析無顯著性差異。此外，Wu等[17]等研究者報道，當將吉非替尼用于一線治療晚期NSCLC患者時，治療初期腫瘤即有退縮的患者較退縮緩慢或病情穩(wěn)定者具有更長的PFS和OS。本研究并非前瞻性研究，故無法獲取患者在接受EGFR-TKI一線治療時觀察到的腫瘤退縮快慢情況。靶向-放化療-靶向組的PFS1數(shù)據(jù)無法按照腫瘤退縮快慢進行分層分析，只能獲取總體數(shù)據(jù)。這也可能導致PFS1在與放化療-靶向-放化療組比較時差異無統(tǒng)計學意義。

無論放化療或EGFR-TKI，都會不可避免出現(xiàn)治療失敗，表現(xiàn)為出現(xiàn)新的轉移灶或初始轉移灶增大增多。不同于化療敏感性的相對不確定性，EGFR-TKI失敗的原因為基因突變。T790M突變是EGFR-TKI 耐藥的重要機制之一。研究表明[18-19]，約50%的患者接受EGFR-TKI治療后發(fā)生了T790M二次突變。治療失敗的其他原因還包括c-MET基因擴增[20]、ERBB2基因擴增和向小細胞肺癌轉化[21]。本研究中，我們將放化療和EGFR-TKI分別作為挽救手段分別應用于EGFR-TKI 耐藥和放化療失敗的患者。結果提示，兩組一線治療失敗的患者在接受二線治療挽救后病情仍可得到控制，患者能獲益，且兩組的中位PFS2 (6.3個月和5.0個月)亦接近。

目前，大多數(shù)臨床研究都終止于一線或二線治療失敗，而未進一步干預疾病進程。Song等[22]在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，晚期NSCLC患者在接受三線化療后可以獲得相對較長的PFS，癌癥相關癥狀明顯得以改善，并推薦三線化療方案選用單藥。本研究繼續(xù)觀察了采用三線治療盡可能延長患者生存期的效果。靶向治療一線或二線應用都不可避免會耐藥，而其他的綜合治療手段應可作為解救措施[23]。研究表明[11-13]，在EGFR-TKI治療有效后耐藥的患者接受一段時間化療后，再次對原EGFR-TKI治療有效。此外，研究發(fā)現(xiàn)[24]因T790M突變而發(fā)生EGFR-TKI耐藥的NSCLC細胞會對化療敏感?；谶@些研究發(fā)現(xiàn)，在應用EGFR-TKI耐藥的患者經(jīng)過放化療后，再次給予原EGFR-TKI。這種創(chuàng)新性地交替使用 EGFR-TKI和放化療有望挽救治療失敗，并盡可能使患者生存獲益。結果表明靶向-放化療-靶向治療組患者中位 OS為21.3個月，放化療-靶向-放化療組為21.0 個月(P=0.506)。兩組患者的OS范圍跨度：放化療-靶向-放化療組為(9.2～35.5個月)，靶向-放化療-靶向組為(10.2～55.6個月)。靶向-放化療-靶向治療組患者的OS稍長，但差異無統(tǒng)計學意義，可能的原因為：樣本量較小和數(shù)據(jù)分布；幾乎所有第一代EGFR-TKI一線與標準化療頭對頭比較的Ⅲ期隨機對照臨床試驗(包括IPASS、NEJ002、WJTOG3405等研究)，均發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI治療組的OS與對照組相比無顯著性差異；此外本研究中二線、三線治療的較大差異也可能影響了OS。未來開展隨機對照的前瞻性臨床研究應對兩組所有的后續(xù)治療進行限定，使之均衡。

EGFR-TKI與放化療的副作用不同[25]。化療常見的治療相關副作用為骨髓抑制、惡心嘔吐；靶向治療以皮疹、腹瀉較多見。轉移灶姑息放療的相關副作用常較輕，因為其照射劑量較低、范圍較小。本研究中兩組患者均接受了放化療和EGFR-TKI，總體治療相關副作用的種類相似，表現(xiàn)為骨髓抑制、惡心嘔吐、皮疹、腹瀉。Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、惡心嘔吐以及Ⅰ～Ⅱ度皮疹、腹瀉發(fā)生程度差異無統(tǒng)計學意義；但發(fā)生率方面，以靶向治療為主的靶向-放化療-靶向治療較低。嚴重影響患者生活質量的治療副作用為骨髓抑制和惡心嘔吐，主要是化療相關的副作用。在靶向-放化療-靶向組中，因為患者接受了相對較少周期的化療，我們觀察到患者在治療期間有著相對積極的態(tài)度和舒適的感受。EGFR-TKI副作用較輕且容易被接受，更有可能提高患者的生存質量。

目前針對第一代EGFR-TKI(吉非替尼和厄洛替尼)一線治療失敗的挽救治療的研究中，一項較新的AURA3研究頭對頭對比了奧希替尼與鉑類聯(lián)合培美曲塞雙藥化療方案的療效與安全性[26]。研究結果顯示，與雙藥化療方案相比，奧希替尼治療能夠顯著延長患者的PFS(10.1個月vs4.4個月)；客觀緩解率在奧希替尼組也得到顯著提高(71%vs31%)。此外，奧希替尼的緩解時間持續(xù)的更長，其與對照組的緩解持續(xù)時間分別為9.7個月和4.1個月；安全性方面，≥Ⅲ級的治療相關性不良事件的發(fā)生率，奧希替尼組低于雙藥化療組(6%vs34%)。另外對研究熱門免疫檢查點(PD-1/PD-L1)抑制藥物治療有驅動基因突變(EGFR突變)的NSCLC的薈萃分析發(fā)現(xiàn)[27]：在晚期NSCLC EGFR敏感性突變的患者EGFR-TKI一線治療失敗后，使用免疫檢查點抑制藥物與多西他賽化療相比，不會提高OS。此外PD-1/PD-L1抑制藥聯(lián)合第一代EGFR-TKI會產(chǎn)生嚴重毒副反應。因此它們聯(lián)合EGFR-TKI在一線和后續(xù)治療中是否可以使用尚存爭議，而其能否如同化療般改善EGFR-TKI的耐藥性以恢復其療效的研究尚未見報道。

本回顧性研究存在許多不足。本研究納入的病例數(shù)僅46例，樣本量較少是導致兩組結果差異無統(tǒng)計學意義的主要原因。此外，本研究在設計方面亦存在較多不足：觀察EGFR-TKI一線治療時未獲取到敏感性數(shù)據(jù)，即腫瘤快速消退、緩慢消退及病情穩(wěn)定的病例數(shù)；對于EGFR-TKI一線治療失敗，未分為快速進展、緩慢進展和局部進展分層分析；研究兩種治療模式的過程中針對化療方案未做限定，因為不同的化療方案可能存在療效差異：一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在EGFR-TKI一線治療失敗后，二線使用含培美曲塞方案較不含培美曲塞方案具有更長的PFS和OS[28]。這些原因都可能導致結果出現(xiàn)偏倚。晚期NSCLC EGFR敏感突變患者的治療方案值得進一步探索。針對上述不足，我們擬設計前瞻性的隨機對照臨床試驗，計算出恰當?shù)臉颖玖?，密切觀察患者在EGFR-TKI一線治療時的腫瘤反應，根據(jù)腫瘤消退的快慢和進展速度的快慢以便分層分析，限定二、三線化療方案。

本回顧性研究基于臨床經(jīng)驗，單中心地比較了EGFR-TKI和放化療交替應用于治療EGFR基因敏感性突變的晚期NSCLC患者中的療效和治療相關副作用。靶向-放化療-靶向序貫治療模式的PFS1、PFS2和OS均具有優(yōu)于放化療-靶向-放化療模式的趨勢，且治療相關副作用也具有較輕的趨勢，但因樣本量較小致差異無統(tǒng)計學意義。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應責任；

利益沖突：本文全部作者均認同文章無相關利益沖突；

學術不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學術不端文獻檢測系統(tǒng)學術不端檢測；

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。