不同治療模式治療早期結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤的療效對比*

權(quán)小英，雷蕾，汪品嘉，陳小艷，吳春芝，葉斌，馮薇臻，歐陽楚桐，張智慧

610051 成都，成都市第六人民醫(yī)院(權(quán)小英，雷蕾，汪品嘉，陳小艷，吳春芝，葉斌)；610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院(馮薇臻，歐陽楚桐，張智慧)

結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型(extranodal natural killer/T-cell lymphoma,nasal type,ENKTL)是一種少見的非霍奇金淋巴瘤，具有地理分布差異，西方國家的發(fā)病率低于亞洲[1]。主要侵及上呼吸道區(qū)域(如鼻腔、鼻竇、鼻咽等部位)，約20%侵犯遠處結(jié)外部位(如皮膚、胃腸道、腎上腺等)，故而就診時大多數(shù)患者診斷為早期[2]。既往文獻發(fā)現(xiàn)單純放療是局限期患者的主要治療手段，完全緩解(complete response,CR)高達70%，5年總生存(overall survival,OS)約50%～80%[3-5],但是容易復發(fā)(近50%)[4-8]。既往研究顯示ENKTL對傳統(tǒng)化療方案耐藥，CR不到50%，5年OS低于66%[9-11]，預后差。近來研究[12-14]報道以左旋門冬酰胺酶(L-asparaginase,L-ASP)為基礎的化療方案(如LOP, GELOX)展示了滿意的結(jié)果。但是，鑒于L-ASP的免疫原性高，易發(fā)生過敏反應，臨床使用受限[15]。培門冬酶(Pegaspargase,PEG-Asp)具有免疫原性低，安全性高的優(yōu)勢，獲得了眾多學者的高度認可。大量文獻顯示以培門冬酶為基礎的P-Gemox化療方案明顯提高療效和改善預后，CR約80%, ORR在90%以上，2年OS超過80%[16-20]。目前，尚無相關(guān)研究報道P-Gemox化療方案夾心放療和P-Gemox化療方案序貫放療治療早期ENKTL的療效差異。因此，本研究回顧性分析132例早期結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤患者的臨床資料，比較上述三種治療模式的療效差異，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析四川省腫瘤醫(yī)院于2009年6月至2017年9月初治的132例早期結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤患者，符合以下標準：(1)病理診斷明確；(2)依據(jù)Ann Arbor分期[21]，為IE～IIE期；(3)原發(fā)部位來自上呼吸道部位(鼻腔、鼻竇、鼻咽等)；(4)未行放療、化療、靶向等抗腫瘤治療；(5)無急慢性感染，亦無其他腫瘤；(6)資料完整，配合隨訪。排除標準：(1)前期接受過相關(guān)的抗腫瘤治療；(2)腫瘤原發(fā)部位發(fā)生在非上呼吸道區(qū)域(皮膚、胃腸道等)；(3)晚期、復發(fā)、難治者；(4)接受的化療方案是CHOP、SMILE等；(5)不規(guī)范放化療治療或中途放棄治療者；(6)合并心肺、肝腎功能等重要臟器功能不全者；(7)隨訪不合作，臨床資料不完整。所有患者治療前需行血常規(guī)、血生化、乳酸脫氫酶、骨髓涂片、骨髓流式細胞學等檢驗，同時完善鼻咽/頸部增強磁共振，胸腹部增強CT掃描等檢查。外周血細胞計數(shù)通過全自動血細胞分析儀(型號Mindray BC-5800)分析，生化指標由全自動生化儀(型號Mindray BS-820)分析。其中男92例，女40例(2.3∶1)，年齡范圍15～86歲，中位年齡46歲，夾心放療組(P-Gemox方案夾心放療)共49例(37.1%)，序貫放療組(P-Gemox化療方案序貫放療)共42例(31.8%)，單純放療組共41例(31.1%)。臨床特征具體見表1。

表1ENKTL患者臨床特征

Table1.ClinicalCharacteristicsoftheENKTLPatients

Clinical characteristicNo.(%)(n=132)P-Gemox sandwich radiotherapy n(%)P-Gemox sequential radiotherapy n(%)Radiotherapy alone n(%)Age (y) ≤60106 (80.3)45 (91.8)35 (83.3)26 (63.4) >6026 (19.7)4 (8.2)7 (16.7)15 (36.6)Gender Male92 (69.7)36 (73.5)27 (64.3)29 (70.7) Female40 (30.3)13 (26.5)15 (35.7)12 (29.3)ECOG score 0～199 (75.0)40 (81.6)35 (83.3)24 (58.5) ≥233 (25.0)9 (18.4)7 (16.7)17 (41.5)B symptom No51 (38.6)13 (26.5)15 (35.7)23 (56.1) Yes81 (61.4)36 (73.5)27 (64.3)18 (43.9)LDH (U/L) ≤24085 (64.4)31 (63.3)29 (69.0)25 (61.0) >24047 (35.6)18 (36.7)13 (31.0)16 (39.0)Clinical stage IE77 (58.3)23 (46.9)24 (57.1)30 (73.2) IIE55 (41.7)26 (53.1)18 (42.9)11 (26.8)PINK score 0102 (77.3)42 (85.7)34 (81.0)26 (63.4) ≥130 (22.7)7 (14.3)8 (19.0)15 (36.6)Local tumor invasion No68 (51.5)21 (42.9)18 (42.9)29 (70.7) Yes64 (48.5)28 (57.1)24 (57.1)12 (29.3)

Local invasion is defined as T3 or T4 where the primary lesions are based on the head and neck tumor of AJCC staging system (version 8). ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; LDH: lactate dehydrogenase; PINK: prognostic index of natural killer lymphoma.

1.2 治療方案

P-Gemox化療方案：培門冬酶2 500IU/m2im d0+吉西他濱800～1 000mg/m2ivgtt d1,8+奧沙利鉑130mg/m2ivgtt d1，21天為1周期。夾心放療組定義為先行2～3周期P-Gemox方案化療后行放療，后繼續(xù)原方案2～3周期。序貫放療組定義為2～3周期P-Gemox方案化療后行放療。放療采用6-MeV電子線的直線加速器行適型調(diào)強放射治療，靶區(qū)劑量(gross tumor volume,GTV)是通過肉眼或臨床檢查可見的鼻腔病灶及陽性淋巴結(jié)，臨床靶區(qū)(clinical tumor volume,CTV)包括雙鼻腔、雙前組篩竇、硬腭和受累側(cè)上頜竇，超出鼻腔者擴大至受累的臨近器官或結(jié)構(gòu)。每組GTV劑量為50～56Gy(中位劑量56Gy)，單次劑量2.0Gy/天，每周共5次。

1.3 療效評估與隨訪

每2周期化療后或治療完成后通過磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)或CT進行療效評價，依據(jù)療效標準[21]：分為完全緩解(complete response,CR)，部分緩解(partial response,PR)，疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD)。每周期化療后或全療程化療后通過患者癥狀體征、血常規(guī)、生化等指標進行化療副反應評價[22]，每階段放療結(jié)束后或放療結(jié)束后進行副反應評價[23]。通過門診或電話的方式進行隨訪，隨訪時間截止2018年9月。無進展生存期(progression free survival,PFS)是確診之日到首次發(fā)生復發(fā)、進展、死亡或隨訪截止的間隔時間。總生存期(overall survival,OS)是以確診之日到首次發(fā)生死亡或隨訪截止的間隔時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0軟件(P<0.05為有統(tǒng)計學意義)，組間率比較行Chi-square檢驗，多個獨立樣本兩兩比較對檢驗水準行Bonferroni校正，Log-rank檢驗行單因素分析，COX回歸模型行多因素分析，Kaplan-Meier檢驗描繪生存曲線。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

整體的CR為79.5%，PR為11.4%，ORR為90.9%。其中，夾心放療組的CR為89.8%，PR為6.1%，ORR為95.9%。序貫放療組的CR為85.7%，PR為9.5%，ORR為95.2%。單純放療組的CR為61.0%，PR為19.5%，ORR為80.5%。3組間的CR (P=0.002)，ORR(P=0.020)差異均有統(tǒng)計學意義。兩兩比較行Bonferroni校正顯示，夾心放療組和單純放療組的CR(P=0.001)差異有統(tǒng)計學意義，而ORR(P=0.047)差異無統(tǒng)計學意義。序貫放療組和單純放療的CR(χ2=6.518,P=0.011)差異有統(tǒng)計學意義，而ORR(χ2=2.982,P=0.084)差異無統(tǒng)計學意義。此外，夾心放療組和序貫放療組的CR(χ2=0.355,P=0.552)和ORR(χ2=0,P=1)差異均無統(tǒng)計學意義(表2)。

表2三組近期療效比較

Table2.ComparisonofShort-termEfficacyinThreeGroups

Treatment responseP-Gemox sandwich radiotherapy n(%)P-Gemox sequential radiotherapy n(%)Radiotherapy alone n(%)χ2PCR44 (89.8)36 (85.7)25 (61.0)12.8360.002PR3 (6.1)4 (9.5)8 (19.5)4.1800.124ORR47 (95.9)40 (95.2)33 (80.5)7.8280.020

2.2 化療不良反應

P-Gemox化療方案的不良反應主要表現(xiàn)為骨髓抑制(如白細胞減少、貧血、血小板減少)、胃腸反應(惡心、嘔吐)、肝功能異常(轉(zhuǎn)氨酶升高，膽紅素升高)，以I～II°常見，III～IV°少見。共91例患者接受P-Gemox方案化療，其中III～IV°白細胞降低發(fā)生率49.5%，III～IV°貧血發(fā)生率24.2%，III～IV°血小板減少發(fā)生率29.7%，III～IV胃腸反應發(fā)生率20.9%，III～IV°轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率8.8%，僅1例發(fā)生III～IV°膽紅素異常。其中9例(9.9%)患者同時發(fā)生IV°白細胞減少和血小板減少，吉西他濱減量20%，其余化療藥物劑量無變化。相關(guān)副反應予對癥治療后均可恢復正常，未發(fā)生嚴重感染，亦未發(fā)生治療相關(guān)死亡。兩組間的副反應比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表3)。

表3化療副反應

Table3.SideEffectsofChemotherapy

Chemotherapy side effectP-Gemox sandwich radiotherapy n(%)P-Gemox sequential radiotherapy n(%)χ2PLeukopenia I～II°19 (38.8)23 (54.8)2.3260.127 III～IV°28 (57.1)17 (40.5)2.5130.113Anemia I～II°30 (61.2)22 (52.4)0.7220.395 III～IV°10 (20.4)12 (28.6)0.8220.365Thrombocytopenia I～II°21 (42.9)19 (45.2)0.0520.820 III～IV°16 (32.7)11 (26.2)0.4530.501Gastrointestinal reaction I～II°19 (38.8)14 (33.3)0.2900.590 III～IV°10 (20.4)9 (21.4)0.0140.905Elevated transaminases I～II°31 (63.3)18 (42.9)3.7900.052 III～IV°4 (8.2)4 (9.5)01Hyperbilirubinemia I～II°24 (49.0)21 (50.0)0.0090.923 III～IV°0 (0.0)1 (2.4)0.0060.938

2.3 放療不良反應

放療副反應主要表現(xiàn)為骨髓抑制、放射性黏膜炎、放射性皮炎等。大部分以I～II°不良反應常見，III～IV°不良反應少見。3組間的I～II°白細胞減少 (P=0.028)差異有統(tǒng)計學意義。兩兩比較行Bonferroni校正顯示，夾心放療組和序貫放療組(χ2=0.001,P=0.974)、單純放療組(χ2=5.608,P=0.018)差異均無統(tǒng)計學意義；序貫放療組和單純放療組(χ2=5.364,P=0.021)差異也無統(tǒng)計學意義。3組間的I～II°貧血(P<0.001)差異有統(tǒng)計學意義。兩兩比較行Bonferroni校正顯示，夾心放療組和序貫放療組(χ2=3.061,P=0.08)差異無統(tǒng)計學意義。而夾心放療組和單純放療組(χ2=17.973,P<0.001)以及序貫放療組和單純放療組(χ2=6.553,P=0.010)差異均有統(tǒng)計學意義。3組間的I～II°放射性皮炎(P=0.019)差異有統(tǒng)計學意義。兩兩比較行Bonferroni校正顯示，夾心放療組和單純放療組(χ2=6.931,P=0.008)差異有統(tǒng)計學意義。而夾心放療組和序貫放療組(χ2=5.417,P=0.020)、序貫放療組和單純放療組(χ2=0.1,P=0.752)差異無統(tǒng)計學意義(表4)。

表4放療副反應

Table4.SideEffectsofRadiotherapy

Radiotherapy side effectP-Gemox sandwich radiotherapy n(%)P-Gemox sequential radiotherapy n(%)Radiotherapy alone n(%)χ2PLeukopenia I～II°29 (59.2)25 (59.5)14 (34.1)7.1840.028 III～IV°0 (0.0)1 (2.4)1 (2.4)1.1990.549Anemia I～II°30 (61.2)18 (42.9)7 (17.1)17.939<0.001 III～IV°1 (2.0)1 (2.4)1 (2.4)0.0190.990Thrombocytopenia I～II°5 (10.2)6 (14.3)5 (12.2)0.3540.838 III～IV°0 (0.0)0 (0.0)1 (2.4)2.2360.327Radiaion mucositis I～II°19 (38.8)22 (52.4)12 (29.3)4.6740.097 III～IV°10 (20.4)5 (11.9)2 (4.9)4.8500.088Radiodermatitis I～II°9 (18.4)17 (40.5)18 (43.9)7.9640.019 III～IV°0 (0.0)2 (4.8)4 (9.8)4.9030.086

2.4 整體生存分析

隨訪時間截止2018年9月，隨訪3～109個月(中位隨訪31.5個月)。132例患者整體的3年P(guān)FS為58.8%(圖1A)，3年OS為65.8%(圖1B)。

圖1結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤患者的生存曲線

Figure1.TheSurvivalCurveoftheENKTLPatients

A: The survival curve of PFS; B: The survival curve of OS

2.5 影響PFS預后因素

單因素分析顯示：ECOG，LDH，B癥狀，分期，局部腫瘤浸潤，治療模式不同與PFS有相關(guān)性(P<0.05)。多因素分析顯示：ECOG和LDH是影響PFS預后的獨立因素(表5)。

表5PFS預后因素分析

Table5.AnalysisofPrognosticFactorsAffectingPFS

Prognostic factorUnivariate analysisMultivariate analysis3-year PFSχ2PHR95% CIPAge (y)≤60 vs >6062.2% vs 43.6%2.1030.147GenderMale vs Female58.7% vs 59.1%0.1050.745ECOG score0～1 vs ≥270.4% vs 23.1%28.540<0.0013.6792.080～6.509<0.001B symptomNo vs Yes66.9% vs 53.7%4.6600.0311.0240.504～2.0820.947LDH(U/L)≤240 vs >24067.7% vs 42%18.902<0.0013.0031.700～5.305<0.001Clinical stageI E vs II E64.7% vs 50.5%4.3310.0371.1860.601～1.2040.666PINK score0 vs ≥162.1% vs 44.5%1.9370.164Local tumor invasionNo vs Yes66.2% vs 50.9%5.6310.0181.3300.621～2.8520.463Treatment modeDifferent groups68.8% vs 67.4% vs 40.3%8.5950.0140.8500.601～1.2040.360

Different groups: the P-Gemox sandwich radiotherapy group, the P-Gemox sequential radiotherapy group, and the radiotherapy alone group

2.6 影響OS預后因素

單因素分析：ECOG，LDH，B癥狀，分期，年齡，PINK評分，局部腫瘤浸潤，治療模式不同與OS有相關(guān)性(P<0.05)。多因素分析顯示：ECOG和LDH是影響OS預后的獨立因素(見表6)。

表6OS預后因素分析

Table6.AnalysisofPrognosticFactorsAffectingOS

Prognostic factorUnivariate analysisMultivariate analysis3-year OSχ2PHR95% CIPAge(y)≤60 vs >6070.2% vs 46.5%4.3030.0381.4440.173～12.0430.734GenderMale vs Female68.2% vs 59.4%0.3540.552ECOG score0～1 vs ≥275.3% vs 37.2%32.465<0.0013.6661.741～7.7200.001B symptomsNo vs Yes71.8% vs 62.2%4.9330.0261.3470.674～2.6930.399LDH(U/L)≤240 vs >24077.2% vs 45.4%20.471<0.0013.0601.665～5.623<0.001Clinical stageIE vs IIE70.5% vs 59.2%4.6060.0321.0140.457～2.2480.973PINK score0 vs ≥170.5% vs 47.2%4.3780.0360.7680.093～5.5170.750Local tumor invasionNo vs Yes71.2% vs 59.9%6.0780.0141.2940.553～3.0290.552Treatment modalitiesDifferent groups78.7% vs 76.9% vs 44.3%9.3200.0090.8690.596～1.2670.466

Different groups: the P-Gemox sandwich Radiotherapy group, the P-Gemox sequential Radiotherapy group, and the radiotherapy alone.

2.7 不同治療模式PFS生存曲線

夾心放療組，序貫放療組及單純放療組的3年P(guān)FS分別是68.8%，67.4%，40.3%，差異有統(tǒng)計學意義(圖2A：χ2=8.595,P=0.014 )。兩兩比較行Bonferroni校正顯示，夾心放療組與序貫放療組(圖2B：χ2=0.096,P=0.756)，以及序貫放療組與單純放療組(圖2D：χ2=4.988,P=0.026)的生存差異無統(tǒng)計學意義。而夾心放療組與單純放療組的生存差異有統(tǒng)計學意義(圖2C：χ2=6.653,P=0.010)。

進一步分層分析發(fā)現(xiàn)，對于男性患者，夾心放療組，序貫放療組及單純放療組的3年P(guān)FS分別是66.3%，74%，37.4%,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=10.436,P=0.005)。兩兩比較行Bonferroni校正顯示，夾心放療組與單純放療組(χ2=5.908,P=0.015)，以及序貫放療組與單純放療組(χ2=7.831,P=0.005)的生存差異有統(tǒng)計學意義。而夾心放療組與序貫放療組(χ2=0.240,P=0.624)的生存差異無統(tǒng)計學意義。對于女性患者，3組間的PFS差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.415,P=0.493)。

圖2結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤整體患者不同治療模式PFS生存曲線

Figure2.ThePFSCurveofENKTLPatientsTreatedbyDifferentTherapies

A: The PFS curves of three groups; B: The PFS curves of P-Gemox sandwich radiotherapy and P-Gemox sequential radiotherapy; C: The PFS curves of P-Gemox sandwich radiotherapy and radiotherapy alone; D: The PFS curve of P-Gemox sequential radiotherapy and radiotherapy alone.

對于IE期患者，夾心放療組，序貫放療組及單純放療組的3年P(guān)FS分別是72.8%，80.8%，48.1%,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.411,P=0.041)。兩兩比較行Bonferroni校正顯示，3組間的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對于IIE期患者，夾心放療組，序貫放療組及單純放療組的3年P(guān)FS分別是64.7%，49.2%，18.2%,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.745,P=0.008)。兩兩比較行Bonferroni校正顯示，夾心放療組與單純放療組(χ2=9.745,P=0.002)生存差異有統(tǒng)計學意義。而夾心放療組與序貫放療組(χ2=1.695,P=0.193)，以及序貫放療組與單純放療組(χ2=3.131,P=0.077)的生存差異無統(tǒng)計學意義。

2.8 不同治療模式OS生存曲線

夾心放療組，序貫放療組及單純放療組的3年OS分別是78.7%，76.9%，44.3%，差異有統(tǒng)計學意義(圖3A：χ2=9.320,P=0.009 )。兩兩比較行Bonferroni校正顯示，夾心放療組與序貫放療組(圖3B：χ2=0.124,P=0.725)，以及序貫放療組與單純放療組的差異均無統(tǒng)計學意義(圖3D：χ2=4.878,P=0.027)。夾心放療組與單純放療的差異有統(tǒng)計學意義(圖3C：χ2=7.435,P=0.006)。

進一步分層分析發(fā)現(xiàn)，對于男性患者，夾心放療組，序貫放療組及單純放療組的3年OS分別是76.7%，87.4%,43.8%,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=11.362,P=0.003)。兩兩比較行Bonferroni校正顯示，夾心放療組與單純放療組(χ2=6.255,P=0.012)，以及序貫放療組與單純放療組(χ2=8.123,P=0.004)的生存差異有統(tǒng)計學意義。而夾心放療組與序貫放療組(χ2=0.426,P=0.514)的生存差異無統(tǒng)計學意義。對于女性患者，3組間的OS差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.360,P=0.307)。

對于IE期患者，夾心放療組，序貫放療組及單純放療組的3年OS分別是82%，91.7%，50.2%,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.050,P=0.018)。兩兩比較行Bonferroni校正顯示，3組間的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對于IIE期患者，夾心放療組，序貫放療組及單純放療組的3年OS分別是76%，56.6%，27.3%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.758,P=0.034)。兩兩比較行Bonferroni校正顯示，夾心放療組與單純放療組(χ2=6.634,P=0.010)生存差異有統(tǒng)計學意義。而夾心放療組與序貫放療組(χ2=0.727,P=0.394)，以及序貫放療組與單純放療組(χ2=2.655,P=0.103)的生存差異無統(tǒng)計學意義。

圖3結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤整體患者不同治療模式的OS生存曲線

Figure3.TheOSCurveofENKTLPatientsTreatedbyDifferentTherapies

A: The OS curve of three groups; B: The OS curve of P-Gemox sandwich radiotherapy and P-Gemox sequential radiotherapy; C: The OS curve of P-Gemox sandwich radiotherapy and radiotherapy alone; D: The OS curve of P-Gemox sequential radiotherapy and radiotherapy alone.

3 討 論

結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型是一種少見的非霍奇金淋巴瘤，發(fā)病率較低，具有明顯的地理區(qū)域和種族分布差異，北美洲和歐洲的發(fā)病率約1%，亞洲的發(fā)病率約10%[24]。該病具有侵襲性強，預后差的特點?；颊呔驮\時絕大多數(shù)診斷為IE/IIE期，放療在局限期患者的治療中起了主要作用。然而，單純放療的治療強度往往不夠理想，容易發(fā)生復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移[3-8]。既往研究證實放療劑量是影響患者治療效果的因素之一，Yang等[25]報道的一項回顧性研究提出了放療劑量與治療效應存在相關(guān)性，對于早期患者給予不低于50Gy的放射劑量可明顯提高患者局部控制率和改善預后。本研究中，所有入組患者均接受至少50Gy的照射劑量，同樣取得了滿意的療效。其中單純放療組的CR為61.0%，ORR為80.5%，而放化療聯(lián)合組的CR接近90%，ORR均超過95%，提示了我們單純放療或放療聯(lián)合化療在局限期患者治療上的優(yōu)勢，與既往文獻結(jié)果相似[25]。傳統(tǒng)常規(guī)放療副反應重，且療效欠佳。有報道證實[26]適型調(diào)強放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)在提高靶區(qū)劑量和減輕毒副作用方面優(yōu)于常規(guī)放療。放療副作用也是我們一直關(guān)注的重點之一。本研究所有患者均接受IMRT照射獲得了滿意的結(jié)果，近期不良反應主要表現(xiàn)為輕中度骨髓抑制、放射性黏膜炎及放射性皮炎。兩兩比較顯示，夾心放療組較單純放療組更容易引起I～II°貧血和I～II°放射性皮炎，以及序貫放療組也較單純放療組更容易發(fā)生I～II°貧血，差異均有統(tǒng)計學意義。可能與放化療副作用累積疊加有關(guān),均予以對癥處理后恢復。其余不良反應兩兩比較差異無統(tǒng)計學意義，可能是因為一方面本研究采取IMRT照射技術(shù)，不僅提高了治療療效，而且減少了放療副反應。同時間接表明了P-Gemox方案是安全可行的，增加化療療程并不明顯增加治療相關(guān)副作用。

既往研究發(fā)現(xiàn)ENKTL對蒽環(huán)類藥物為基礎的化療方案耐藥，療效欠佳，預后差[9-11]。國內(nèi)外眾多學者著眼于新藥的研究，有文獻報道[12-14]以門冬酰胺酶為基礎的化療方案在ENKTL治療中提高了臨床療效。但是，鑒于其高免疫原性，易發(fā)生過敏反應，臨床使用受限制[15]。培門冬酶具有低免疫原性和安全性高的優(yōu)點，已被臨床推廣使用。一系列研究證實[16-20]P-Gemox化療方案治療ENKTL的療效滿意，且副反應輕，CR約80%，ORR超過90%，2年OS達80%。本研究中，夾心放療組CR為89.8%，ORR為95.9%，3年P(guān)FS為68.8%，3年OS為78.7%。序貫放療組CR為85.7%，ORR為95.2%，3年P(guān)FS為67.4%，3年OS為76.9%。再次證實P-Gemox化療方案能明顯提高療效，與文獻報道較接近[16-19]。此外，夾心放療組的CR，PFS和OS均優(yōu)于單純放療組，且有統(tǒng)計學意義，這提示聯(lián)合化療可改善預后，減少遠處轉(zhuǎn)移。對性別行進一步分層分析發(fā)現(xiàn)，在男性患者夾心放療組和序貫放療組的PFS和OS均優(yōu)于單純放療組，且有統(tǒng)計學意義。對分期進行分層分析發(fā)現(xiàn)，IIE期患者夾心放療組的PFS和OS均優(yōu)于單純放療組，有統(tǒng)計學意義。體現(xiàn)了P-Gemox化療方案的高效低毒優(yōu)點[16-20]。值得一提的是，在生存曲線分析中不難看出，夾心放療組的生存期較序貫放療組略顯優(yōu)勢，但是差異無統(tǒng)計學意義?？赡艿脑蚴牵?1)入組對象均是局限早期患者，對放化療敏感，治療效果滿意;(2)本研究屬于單中心小樣本回顧性研究，隨訪時間相對較短。

預后模型如IPI評分[27]和韓國預后指數(shù)KPI[28]常常作為判斷ENKTL預后的指標。但是，有研究證實上述預后評分在ENKTL的臨床使用受限，原因是該評分建立在傳統(tǒng)化療方案(CHOP or CHOP-like)基礎上。近來以門冬酰胺酶為基礎建立的PINK評分[29]展示了良好的應用前景。我們的研究發(fā)現(xiàn)PINK評分與OS存在相關(guān)性，但不是獨立的預后因素。分析其原因可能為：(1)該病發(fā)病率低，本研究入選標準嚴格，根據(jù)PINK評分絕大部分患者分為低危組(77.3%)，導致分布不平衡;(2)由于疾病本身臨床異質(zhì)性特點，以上預后指標大部分為臨床因素，并不完全體現(xiàn)ENKTL的臨床特性;(3)本研究隨訪時間較短，截尾數(shù)據(jù)多，下一步有待繼續(xù)隨訪追蹤。

有文獻報道[30-32]局部腫瘤浸潤廣、分期晚、LDH高、ECOG評分≥2的ENKTL生存期短，預后差，是影響預后的獨立因素。本研究同樣得出LDH和ECOG是影響預后的獨立因素，與上述文獻結(jié)果一致。單因素分析發(fā)現(xiàn)分期、局部腫瘤浸潤、B癥狀與預后存在相關(guān)性，但不是獨立的預后因素，分析原因可能是：放療在早期患者的治療中扮演主要角色；該病發(fā)病率低，臨床病例數(shù)不足，加之納入標準嚴格，全部為早期患者，而合并IIE期，有局部腫瘤浸潤，有B癥狀者不到一半，樣本量較少，分布不均衡也有一定影響。亦可能與本研究屬于單中心回顧性研究，隨訪時間相對短，截尾數(shù)據(jù)多有關(guān)。因此，分期、局部腫瘤浸潤、B癥狀對患者預后的影響需繼續(xù)隨訪來進一步驗證。值得注意的是，大量文獻報道年齡超過60歲的患者往往生存期短，是預后不良的獨立因素[30-31]。另有研究發(fā)現(xiàn)[33]，年齡與預后不存在相關(guān)性。我們的研究單因素分析結(jié)果顯示大于60歲患者的總生存期短，但不是影響預后的獨立因素，與文獻[33]報道相符?？赡艿脑驗椋?1)相比CHOP方案，培門冬酶為基礎的P-Gemox化療方案療效好，副反應輕;(2)隨著放射治療技術(shù)的優(yōu)化改進，使得老年人更能耐受治療。因此，年齡是否仍是不良的預后因素值得我們繼續(xù)隨訪觀察。

化療副作用也是我們長期以來考慮的因素之一。日本Yamaguchi等[34]學者的一項關(guān)于SMILE化療方案治療ENKTL的研究結(jié)果顯示：有32%的患者發(fā)生III～IV°轉(zhuǎn)氨酶升高，100%的患者出現(xiàn)III～IV°粒細胞減低。類似的，法國Jaccard等團隊報道[35]AspaMetDex化療方案治療ENKTL，有16%的患者合并III～IV°轉(zhuǎn)氨酶升高，42%的患者發(fā)生III～IV°中性粒細胞減少。本研究中，49.5%患者發(fā)生III～IV°白細胞降低，有24.2%的患者發(fā)生III～IV°貧血，29.7%的患者發(fā)生III～IV°血小板減少，8.8%的患者發(fā)生III～IV°轉(zhuǎn)氨酶升高，僅1例發(fā)生III～IV°膽紅素異常。對比以上SMILE和AspaMetDex方案，P-Gemox方案的療效好，毒副作用輕，患者更能耐受。因此，P-Gemox化療方案相對是一種高效、低毒的治療選擇。

綜上，P-Gemox化療方案聯(lián)合放療治療早期結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤的療效較單純放療好。然而，由于該病發(fā)病率低[24]，難以進行大樣本臨床試驗研究，本研究屬于單中心小樣本回顧性研究，一個潛在的局限性是每個組分層下的樣本量相對較少，加之本研究納入標準嚴格，樣本數(shù)相對不足，我們將在未來的研究里繼續(xù)累積病例擴大樣本量進行反復驗證。

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