食管癌術(shù)后放療骨照射劑量與骨髓抑制相關(guān)性

李叢，張欣，吳府容，翁克貴

400030重慶，重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院/重慶市腫瘤研究所/重慶市腫瘤醫(yī)院 放療科

據(jù)2018全球癌癥統(tǒng)計報道，食管癌每年新發(fā)病人數(shù)57.2萬，死亡人數(shù)50.9萬，為最常見的消化道惡性腫瘤之一[1]。放射治療在食管癌的綜合治療中扮演重要角色。骨髓抑制是食管癌放療最常見的毒副反應(yīng)，極大地影響及限制著患者整體治療耐受度及生活質(zhì)量[2]。成年人的活性骨髓在骨盆、胸骨、脊椎等處占有相當?shù)谋壤?，其中所含造血干細胞對射線極其敏感[3-4]，因此在放療過程中骨受照劑量是骨髓抑制發(fā)生與否及嚴重程度的重要影響因素。目前，在宮頸癌[5-7]、直腸癌[8-9]等盆腔腫瘤的放療中，部分研究已初步揭示骨盆保護的意義。而在食管癌等胸部腫瘤放療中，骨劑量的評估暫未引起足夠重視。本文回顧了我院38例食管癌術(shù)后放療患者，探討了胸骨、椎體骨及其他骨受照射劑量與骨髓抑制的關(guān)系，為胸部腫瘤放療的骨保護提供思路。

1 方 法

1.1 臨床數(shù)據(jù)篩選

選取2016年8月至2018年8月在我院放療科行術(shù)后放療的食管癌患者44例，所有患者均行胸腔鏡下食管癌根治術(shù)，術(shù)后病理均為鱗癌。其中排除未按計劃完成放療者1例，螺旋斷層放療(Tomotherapy，TOMO)計劃者2例(排除計劃系統(tǒng)差異)，定位掃描范圍不足者3例(要求范圍見1.3)，最終納入實際病例38例，兩組患者的詳細臨床資料見表1。按照患者治療過程中血象變化情況，本研究分為II度以下骨髓抑制組(0度5 例、Ⅰ度7例)和Ⅱ度以上骨髓抑制組(Ⅱ度21例、Ⅲ度5例)。

1.2 放射治療方法

放療均采用熱塑膜體膜固定體位，在CT模擬機下掃描定位，掃描范圍C2-L2，層厚為3～5mm，傳入TPS系統(tǒng)進行勾畫。靶區(qū)勾畫：臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)包括原發(fā)灶術(shù)后吻合口、瘤床、原發(fā)灶上下各外放3～4cm及相應(yīng)高危淋巴結(jié)引流區(qū)。計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)為CTV外放0.5～1.0cm。放療劑量：1.8～2.0Gy/次，1次/d，5次/周，總劑量45.0～50.4Gy。其中9個患者術(shù)后影像檢查考慮淋巴結(jié)殘留，局部轉(zhuǎn)移灶加量至54～60Gy。放療計劃：均采用調(diào)強放療技術(shù)(intensity modulated radiation therapy,IMRT)，處方劑量應(yīng)包括95%以上 PTV，同時脊髓最大劑量≤45Gy，雙肺V5≤60%，V20≤25%，心臟V30≤40%。

1.3 骨結(jié)構(gòu)定義及劑量測量

放療醫(yī)師勾畫從T1上緣至T12下緣層面全部骨結(jié)構(gòu)，定義為總體骨；勾畫胸骨柄、胸骨體及劍突，定位為胸骨；勾畫T1～T12不包括附件的椎體結(jié)構(gòu)，定位為椎體骨；將總體骨剪除胸骨及椎體骨結(jié)構(gòu)，定義為其他骨。利用TPS系統(tǒng)中劑量體積直方圖(DVH)，測定上述骨結(jié)構(gòu)實際受照劑量Dmean(平均劑量)、Dmax(最大劑量)、V5、V10、V20、V30及V40(劑量體積百分比)。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件，應(yīng)用單因素方差分析進行連續(xù)性變量組間比較，應(yīng)用卡方檢驗進行分類變量組間比較，應(yīng)用(receiver operating characteristic, ROC)曲線法尋找最佳預測指標。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié) 果

兩組患者基本臨床信息見表1，性別、年齡、分段、術(shù)后分期、有無放療前化療、同步放療在兩組患者中分布差異無統(tǒng)計學意義。本研究中6例患者采取同步放化療，化療方案為卡培他濱單藥口服。共計19例患者有放療前化療史，主要為TP及DP方案，1～6周期不等。有無同步化療(P=0.382)、有無化療史(P=0.485)及周期數(shù)(P=0.72)與骨髓抑制強度在本研究中未表現(xiàn)出相關(guān)性。

表138例食管癌術(shù)后放療患者臨床資料

Table1.ClinicalCharacteristicsof38PatientswithEsophagealCancerTreatedbyPostoperativeRadiotherapy

Clinical characteristicGroup AGroup BP valueGender0.392 Male1121 Female15Age(y)61.42±3.4260.88±7.780.823Location0.722 Upper thoracic34 Middle thoracic613 Lower thoracic39Pathological stage0.267 II56 III518 IV22Concurrent chemotherapy0.392 With15 Without1121Systematic che-motherapy before radiotherapy0.485 With712 Without514

兩組患者骨受照劑量參數(shù)見表2，其中兩組患者總體骨Dmean、V5、V10、V20，胸骨V5、V10，椎體骨V5、V10、V20與骨髓抑制差異有統(tǒng)計學意義。Ⅱ度以上骨髓抑制組患者上述指標均明顯高于Ⅱ度以下骨髓抑制組。而除胸骨、椎體骨外其他骨受照劑量未體現(xiàn)出與骨髓抑制相關(guān)。我們選取有統(tǒng)計學意義骨受照參數(shù)分別作ROC曲線，其中總體骨、胸骨及椎體骨的V5、V10表現(xiàn)出相對較高的檢驗效能(圖1)。

表2不同骨結(jié)構(gòu)劑量參數(shù)與骨髓抑制的相關(guān)性分析

Table2.RelationbetweenDoseParametersofDifferentBoneStructuresandHematologicToxicity

Dosimetric characteristicGroup AGroup BP valueTotal bones Dmean(cGy)1506.25±301.761723.54±280.920.037 Dmax(cGy)5521.67±508.205352.54±495.170.338 V5(%)51.25±6.3459.50±9.390.009 V10(%)45.25±6.1152.92±9.300.013 V20(%)36.33±7.0941.46±7.090.045 V30(%)24.25±9.2026.23±6.590.453 V40(%)10.08±4.7612.54±5.840.212Sternum Dmean(cGy)2461.67±898.692693.19±707.770.395 Dmax(cGy)4843.08±822.844959.58±644.300.638 V5(%)82.25±17.9893.23±9.180.017 V10(%)77.42±16.9188.50±13.660.038 V20(%)59.92±24.8366.88±24.370.421 V30(%)43.67±29.6844.54±22.860.921 V40(%)21.75±17.5720.62±18.200.858Vertebrae Dmean(cGy)2189.92±608.482548.58±481.930.058 Dmax(cGy)5428.75±398.835315.15±483.160.483 V5(%)66.42±13.5878.08±14.770.026 V10(%)63.58±14.3076.12±15.110.021 V20(%)55.83±15.0066.12±13.330.040 V30(%)39.83±19.6744.15±12.490.416 V40(%)18.50±8.6221.50±6.350.235Other bones Dmean(cGy)1023.83±307.851114.27±260.700.354 Dmax(cGy)5361.25±571.675301.54±478.370.740 V5(%)39.25±10.7344.46±10.510.167 V10(%)31.42±9.1635.46±8.830.203 V20(%)22.75±8.2923.85±6.390.657 V30(%)13.50±6.5213.23±5.600.897 V40(%)4.33±3.144.85±2.910.625

圖1不同骨結(jié)構(gòu)劑量體積參數(shù)的ROC曲線

Figure1.ROCCurveofDoseVolumeParametersofDifferentBoneStructures

ROC curves for grade>2 hematologic toxicity as a function of total bones V5& V10, sternum V5& V10, vertebrae V5& V10. The larger the area under the curve is, the greater the efficiency of this parameter for predicting bone marrow suppression is.

3 討 論

放射治療所致骨髓抑制與骨髓高度射線敏感性相關(guān)，實驗發(fā)現(xiàn)骨髓細胞經(jīng)8Gy以下劑量照射即會死亡[10]。臨床觀察到的骨髓抑制通常在放療后短期內(nèi)發(fā)生，其中淋巴細胞可在數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)達到低點，粒細胞和血小板在2～5周內(nèi)明顯下降[11]，其造成的免疫功能低下、感染和出血風險以及嚴重時的治療中斷均帶來惡劣影響。不止如此，許多研究亦證實在放療后10年部分患者白細胞計數(shù)無法回升至基線水平[12-13]。因此，在劑量學水平進行骨髓保護意義重大。

在盆腔腫瘤放療研究中，骨盆照射與骨髓抑制已證實存在明確相關(guān)性。Mell等[5]對37例宮頸癌患者進行研究，發(fā)現(xiàn)骨盆 V10≥90%及V20≥75%的宮頸癌患者易發(fā)生Ⅱ級以上白細胞減少。Rose等[6]在81例宮頸癌中發(fā)現(xiàn)V10≥95%及V20≥76%是Ⅲ度以上骨髓抑制的重要因素。黃維等[7]針對139例宮頸癌患者的研究證實骨盆V10控制在92%以下可有效減少Ⅱ度以上骨髓抑制。在直腸癌放療中，王健仰等[8]研究提示腰骶骨V40<60%以及Yang等[9]研究提示腰骶骨V45<51%均為減少骨髓抑制的劑量參考。

而在胸部腫瘤中，少數(shù)研究探討了胸骨劑量保護的意義。朱云云等[14]對43例食管癌放療患者進行研究，發(fā)現(xiàn)骨髓抑制組患者Dmean、V20、V30均明顯升高。高飛等[15]的前瞻性研究則將98例食管癌患者隨機分組，治療組通過改變照射給野方式降低胸骨平均劑量及V20、V30，且結(jié)果明顯降低骨髓抑制發(fā)生。但事實上胸部約有接近全身35%的活性骨髓，除了胸骨，椎體骨質(zhì)、鎖骨、肋骨也應(yīng)被作為可探討的重要結(jié)構(gòu)。Deek等[11]針對100例肺癌患者的研究提出，胸椎椎體照射劑量與重度骨髓抑制有明確相關(guān)性，胸椎Dmean<13.5Gy，V20≤56.0%，V30≤52.1%或可明顯減低Ⅲ級以上骨髓抑制發(fā)生。此外，營養(yǎng)、高胸骨受量和接受同步化療等被認為是增加血液毒性反應(yīng)的關(guān)鍵因素[16]。在此次設(shè)計研究時，我們選取了進食狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病、靶區(qū)設(shè)計等相對變異度較小的術(shù)后放療人群，針對胸部所有骨結(jié)構(gòu)作了細致的劑量學分析與亞組探討。結(jié)果中有兩點十分有趣。其一，胸骨及椎體骨在胸部骨結(jié)構(gòu)照射中對骨髓抑制貢獻較大，這可能由于活性骨髓分布存在異質(zhì)性，各個骨結(jié)構(gòu)實際活性骨髓量不能僅僅用骨體積作為替代。其二，低劑量(V5、V10)而非高劑量照射體積對于放療造成的骨髓抑制有更明顯的差異，這可能與骨髓敏感性高，致死劑量低等因素有關(guān)，也提示低劑量骨保護的重要性。

從放射生物效應(yīng)分類，骨髓屬于“并聯(lián)器官”，因此劑量照射體積相較絕對放療劑量有著更重要意義?？v觀骨劑量照射的相關(guān)研究，研究者更多傾向于骨盆、胸骨等可在TPS中通過勾畫計算總體體積的單個骨結(jié)構(gòu)。而針對全身骨的劑量學研究較為困難，這與總體體積無法定義有關(guān)。探索一個可根據(jù)簡單外形及體型數(shù)值估算總體骨體積的計算模式非常有意義。另外，骨髓造血活性分布不均，各個區(qū)域敏感性不同，在放射性骨保護中應(yīng)存在優(yōu)先級差異。有研究證實[17-19]，基于18F的代謝性顯像對于骨髓活性的判斷有獨到優(yōu)勢，同時治療中及治療后代謝性變化可助于評估骨髓損傷程度，更好地提示后續(xù)治療的耐受能力[20]。另外，近期的研究證實肺是一種造血器官[21]，動物體內(nèi)有一半以上的血小板來自于肺部；并且肺部儲存有多種造血祖細胞，可用于恢復受損骨髓的造血能力。肺劑量照射是否也與放療后骨髓抑制相關(guān)目前還未有研究報道，值得我們更多探索和關(guān)注。

本研究樣本量少，且為平衡各組數(shù)據(jù)分組未按照有無Ⅲ度骨髓抑制進行常規(guī)界定，ROC曲線整體效度不高。另外化療為骨髓抑制重要影響因素，本文因樣本量少，無法嚴格排除化療的影響，如選取單純放療無化療史的患者，但在此研究中化療相關(guān)因素在兩組分布中差異無統(tǒng)計學意義，僅能間接排除化療相關(guān)影響。在未來大樣本前瞻性研究中還需要進一步嚴格設(shè)計及論證，以便制定一個食管癌放療乃至胸部腫瘤放療的骨劑量限定標準。

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