癌性疼痛伴抑郁狀態(tài)的治療進(jìn)展*

黃 菁，巫云立 綜述,沈紅梅 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/云南省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤臨床研究中心，昆明 650118)

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康和社會(huì)發(fā)展的慢性疾病之一。根據(jù)國(guó)際癌癥研究中心發(fā)布的相關(guān)數(shù)據(jù)，2012年全球新發(fā)惡性腫瘤病例約為1 409萬(wàn)，死亡人數(shù)約為820萬(wàn)[1]。惡性腫瘤已成為世界第二大死因，其中癌性疼痛發(fā)生率高達(dá)75%，進(jìn)展期及終末期癌癥患者疼痛發(fā)生率更高，且疼痛更嚴(yán)重[2]。這些晚期腫瘤患者往往經(jīng)受著癌癥和疼痛的雙重煎熬，部分患者因此出現(xiàn)抑郁或焦慮，甚至輕生的想法。癌性疼痛是惡性腫瘤患者抑郁的重要原因之一，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道抑郁和疼痛呈正相關(guān)[3]。國(guó)內(nèi)祁小麗等[4]通過(guò)對(duì)128例盆腔惡性腫瘤患者進(jìn)行抑郁和焦慮評(píng)價(jià)的研究表明，抑郁、焦慮的發(fā)生率與患者年齡、受教育程度、醫(yī)療費(fèi)用、臨床分期和慢性癌痛等呈正相關(guān)。與此同時(shí)，焦慮和抑郁等不良情緒已成為影響癌痛控制效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。焦慮和抑郁可導(dǎo)致疼痛加劇，疼痛時(shí)間延長(zhǎng)，甚至降低疼痛閾值，使患者對(duì)疼痛更敏感[6]。抑郁和焦慮可改變疼痛信號(hào)的傳遞，嚴(yán)重降低患者應(yīng)對(duì)疼痛的能力。特別是在患有難治性癌痛的患者中，這是常見(jiàn)的“疼痛-焦慮或抑郁-失眠-疼痛加重”的惡性循環(huán)[7]。抑郁和焦慮等負(fù)性情緒往往使患者疼痛感受更加強(qiáng)烈，甚至出現(xiàn)止痛藥抵抗，即一定量的止痛藥物未產(chǎn)生預(yù)期的止痛效果。由于缺乏對(duì)癌性疼痛的正確理解，癌痛患者常常誤認(rèn)為疼痛惡化即是疾病惡化，抑郁、焦慮、痛苦和煩躁等負(fù)性情緒嚴(yán)重干擾了患者的日常工作和生活。一方面，抑郁狀態(tài)可以下調(diào)機(jī)體免疫功能，另一方面通過(guò)促進(jìn)炎性反應(yīng)推動(dòng)骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞(MDSC)的增殖，放大免疫逃逸從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[8]。

綜上，癌痛導(dǎo)致或加重抑郁，而抑郁狀態(tài)使癌性疼痛難以控制，并可能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。因此，積極有效地控制癌痛有助于提高患者的生存質(zhì)量和治療依從性，甚至在一定程度上改善患者預(yù)后。研究證實(shí)疼痛和抑郁有著諸多的共同調(diào)節(jié)機(jī)制，且二者緊密聯(lián)系[9]。這也引發(fā)了二者是否存在病因一致性和治療兼顧性的探討。但眾多研究也發(fā)現(xiàn)，雖然有效的鎮(zhèn)痛藥物可以在一定程度上改善患者的焦慮和抑郁，但經(jīng)止痛治療后，部分患者依然存在焦慮或抑郁的不良情緒[10]。因此，探索癌性疼痛伴抑郁狀態(tài)的最佳治療思路和方案是臨床醫(yī)生亟待解決的問(wèn)題，本文主要就治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 癌性疼痛伴抑郁狀態(tài)的治療

1.1止痛藥物 根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)三階梯鎮(zhèn)痛療法，用于癌性疼痛的止痛藥物包括非甾體消炎藥(以阿司匹林為代表)、弱阿片類藥物(以可待因?yàn)榇?、強(qiáng)阿片類藥物(以嗎啡為代表)及其他必要的輔助用藥。超過(guò)80%的癌性疼痛可以從規(guī)范的三階梯鎮(zhèn)痛治療中獲得滿意緩解?？挂钟魟┌⒚滋媪肿鳛閃HO推薦的減輕癌性疼痛的基本藥物，可以增加阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用，或具有直接的鎮(zhèn)痛作用，對(duì)神經(jīng)痛尤其是持續(xù)性灼痛更有效，通過(guò)改善情緒對(duì)神經(jīng)源性疼痛起效。SIMONE等[11]針對(duì)肺癌伴癌性疼痛患者普遍存在的抑郁焦慮狀態(tài)，觀察發(fā)現(xiàn)阿片類藥物能有效緩解癌痛并在一定程度上改善患者的負(fù)性心理狀態(tài)。鹽酸羥考酮控釋片也能緩解中重度癌痛，減輕患者的焦慮和抑郁[10]。芬太尼透皮貼劑是一種強(qiáng)效阿片類制劑，一項(xiàng)芬太尼透皮貼劑聯(lián)合口服嗎啡控釋片治療中重度癌性疼痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)薈萃分析顯示，各種芬太尼透皮貼劑具有相似的鎮(zhèn)痛效果，可有效控制中度至重度慢性疼痛，具有改善患者生存質(zhì)量的優(yōu)勢(shì)[12]。

1.2止痛藥物聯(lián)合其他藥物

1.2.1止痛藥物聯(lián)合抗抑郁藥 王劍鋼[13]采用鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合阿米替林治療重度癌痛伴抑郁狀態(tài)的患者，鎮(zhèn)痛效果更好，抑郁狀態(tài)得到有效改善。KANE等[14]對(duì)56例癌性疼痛伴抑郁狀態(tài)患者的回顧性分析顯示，在患有癌性疼痛伴抑郁狀態(tài)的患者中，常規(guī)口服阿片類鎮(zhèn)痛藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合度洛西汀不僅可以迅速改善焦慮、抑郁等消極情緒，還可以有效緩解疼痛，且不良反應(yīng)如惡心、頭暈、乏力程度較輕。KUMAR等[15]研究顯示，米氮平能迅速改善癌癥患者的惡心、睡眠障礙、疼痛、生存質(zhì)量及抑郁狀態(tài)。

研究證實(shí)抑郁狀態(tài)與疼痛包括癌性疼痛關(guān)系密切[16]。抗抑郁藥可以上調(diào)患者的疼痛閾值和情感體驗(yàn)，還可以通過(guò)影響去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)及阿片類受體等產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。這也是抗抑郁藥用于癌痛輔助治療的理論基礎(chǔ)。目前臨床上使用的主要抗抑郁藥為三環(huán)抗抑郁藥(TCA)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SSNRI)、NE和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(NASSA)等。以阿米替林為代表的TCA類抗抑郁藥抑制單胺遞質(zhì)攝取并升高突觸間隙遞質(zhì)水平，亦可抑制5-HT和NE再攝取，但是存在抗膽堿能和自主神經(jīng)功能紊亂等不良反應(yīng)。以帕羅西汀為代表的SSRIs可抑制5-HT的再攝取，但常引起胃腸道反應(yīng)、精神癥狀、自主功能障礙等不良反應(yīng)。以文拉法辛和度洛西汀為代表的SSNRI是5-HT和NE再攝取雙重抑制劑，起效時(shí)間需1～2周，中樞系統(tǒng)遞質(zhì)紊亂也較常發(fā)生。作為幾乎沒(méi)有抗膽堿能作用的NASSA類藥物如米氮平，也可能導(dǎo)致水腫、低血壓、肌肉關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)。各種抗抑郁藥不可避免的不良反應(yīng)往往降低患者治療的依從性。

1.2.2止痛藥物聯(lián)合鎮(zhèn)靜藥 周建敏等[17]選擇了60例口服美施康定鎮(zhèn)痛的癌痛患者，序貫泵入負(fù)荷劑量和維持劑量的右美托咪定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)右美托咪定可顯著改善癌痛患者的焦慮抑郁情緒(P<0.05)，明顯降低爆發(fā)痛的發(fā)生率 (20.0%vs.36.7%)，治療后癌痛患者的總體滿意度明顯提高。右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗交感神經(jīng)活性和鎮(zhèn)痛作用。在癌性疼痛患者中，有效鎮(zhèn)痛聯(lián)合右美托咪定使鎮(zhèn)痛療效增強(qiáng)，可降低阿片類藥物劑量并減少不良反應(yīng)，同時(shí)減輕患者焦慮抑郁程度而增加有效睡眠時(shí)間，提高患者生存質(zhì)量及治療的總體滿意度。奧氮平是一種新型抗精神病藥物，具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、改善睡眠和增加體質(zhì)量的作用。一項(xiàng)對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移伴重度癌痛患者的隨機(jī)對(duì)照研究表明奧氮平可以輔助鹽酸羥考酮緩釋片治療重度疼痛，并且可以改善癌痛相關(guān)焦慮與抑郁，效果顯著，患者耐受性良好[18]。

1.3心理和(或)護(hù)理干預(yù) 一項(xiàng)對(duì)100例老年肺癌患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究中，研究組給予心理干預(yù)與健康教育支持，對(duì)照組給予普通常規(guī)護(hù)理，結(jié)果顯示心理干預(yù)和健康教育可有效消除患者負(fù)面情緒、減輕癌痛感受，并幫助患者樹立良好的心態(tài)，提高生存質(zhì)量，這對(duì)老年肺癌患者的治療具有重要意義[19]。心理干預(yù)通過(guò)醫(yī)患間的反復(fù)溝通交流，消除了患者對(duì)癌性疼痛的誤解和恐懼，幫助患者正確認(rèn)識(shí)癌痛、阿片類藥物及不良反應(yīng)的相關(guān)知識(shí)，使患者克服了心理困擾，穩(wěn)定了患者的情緒，改善了患者的消極心態(tài)，使患者能夠向親人朋友傾訴交流，從而得到支持和關(guān)心。這在一定程度上減輕了患者抑郁、焦慮等負(fù)性情緒。

1.4止痛藥物聯(lián)合中醫(yī)藥治療 中醫(yī)也在癌性疼痛伴抑郁狀態(tài)的干預(yù)治療中發(fā)揮著作用。李蒂文等[20]對(duì)73例惡性腫瘤患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，觀察溫經(jīng)通絡(luò)方熏蒸療法治療癌性疼痛伴焦慮抑郁狀態(tài)的臨床療效及安全性，結(jié)果顯示該方可有效改善患者的疼痛、焦慮及抑郁狀態(tài)，并減少不良反應(yīng)的發(fā)生。這主要是運(yùn)用中藥外治法來(lái)緩解疼痛從而減輕焦慮和抑郁。中西醫(yī)結(jié)合治療多從惡性腫瘤伴抑郁狀態(tài)的臨床觀察和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究著手，對(duì)癌性疼痛伴抑郁狀態(tài)的研究較少。

2 目前治療手段和方法的不足

WHO推行的癌痛規(guī)范化治療降低了癌痛患者的疼痛數(shù)字評(píng)價(jià)量表(NRS)評(píng)分，減少了爆發(fā)痛次數(shù)，提高了生存質(zhì)量[21]。研究發(fā)現(xiàn)，滿意的癌痛控制對(duì)患者負(fù)性情緒的降低有極大的促進(jìn)作用[22]。大量研究也證實(shí)，鹽酸羥考酮緩釋片可在止痛的同時(shí)顯著改善患者的生存質(zhì)量[10，23]。然而李小梅等[24]對(duì)130例癌痛伴焦慮抑郁患者的回顧性隊(duì)列研究顯示，癌痛控制不足的情況仍普遍存在，這顯著影響了患者的生存質(zhì)量，也是導(dǎo)致焦慮和抑郁的主要原因。因此，迅速有效的止痛仍是治療癌痛伴抑郁狀態(tài)的基石。對(duì)于規(guī)范止痛治療后仍存在焦慮或抑郁情緒的患者，需考慮到癌痛伴抑郁狀態(tài)成因復(fù)雜，臨床醫(yī)生在關(guān)注癌癥本身、癌痛、止痛的同時(shí)，需關(guān)注患者及家屬的心理狀態(tài)和不良情緒，對(duì)不良情緒早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，避免不良情緒影響治療決策的實(shí)施和治療效果，切實(shí)加強(qiáng)生物-社會(huì)-心理醫(yī)學(xué)治療模式的應(yīng)用，開(kāi)展認(rèn)知干預(yù)，推進(jìn)全社會(huì)、家庭對(duì)患者的關(guān)愛(ài)[25]，并協(xié)同應(yīng)用調(diào)整情緒藥物，致力于改善患者生存質(zhì)量，減輕患者精神心理壓力。目前，對(duì)于癌痛伴抑郁狀態(tài)使用抗抑郁藥物治療的研究不多，尤其缺乏前瞻性的臨床研究。止痛藥物和抗抑郁藥物的雙重不良反應(yīng)絕不僅是簡(jiǎn)單的疊加，患者的不適往往是因?yàn)樵l(fā)疾病惡性腫瘤、腫瘤并發(fā)癥、各種基礎(chǔ)疾病等使癥狀明顯放大，因此更少的藥物治療、更多元的治療手段、更少的不良反應(yīng)、更佳的治療依從性、更長(zhǎng)期的治療獲益、更高的生活質(zhì)量將是治療的目標(biāo)。關(guān)于鎮(zhèn)靜藥物右美托咪定聯(lián)合止痛藥治療癌痛伴抑郁狀態(tài)的臨床報(bào)道很少，考慮到右美托咪定具有循環(huán)方面的不良反應(yīng)如心率下降和血壓波動(dòng)，故給藥劑量和給藥時(shí)間仍需謹(jǐn)慎考量[17]。目前，我國(guó)許多醫(yī)院缺乏專業(yè)的心理醫(yī)生隊(duì)伍，對(duì)患者心理問(wèn)題的忽視和干預(yù)不足仍是完整癌痛管理的缺憾。

臨床上癌性疼痛伴抑郁狀態(tài)發(fā)生率高，但醫(yī)患的關(guān)注度均較低，缺乏治療指南和規(guī)范。特別對(duì)癌性疼痛和抑郁狀態(tài)可能存在的共同病因和發(fā)病機(jī)制的探討和研究不足，相關(guān)研究仍較少。

3 癌性疼痛伴抑郁狀態(tài)治療的研究方向

疼痛、抑郁可作為獨(dú)立因素影響腫瘤患者生存質(zhì)量及生存期。因此，安全有效、迅速地控制癌痛及緩解抑郁等不良情緒在腫瘤綜合治療中至關(guān)重要。改變傳統(tǒng)的生物醫(yī)學(xué)模式，以生物-心理-社會(huì)模式構(gòu)建人與疾病間的關(guān)系，將心理治療普遍納入癌痛整體治療中，或可作為研究方向之一。對(duì)癌痛患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行心理狀況評(píng)定，及時(shí)、全面地了解患者不良心理狀況及其嚴(yán)重程度，早期開(kāi)展有效干預(yù)。

癌痛伴抑郁狀態(tài)是一種身心疾病，單一的治療手段不可能完全緩解患者的病情，鎮(zhèn)痛治療對(duì)于癌性疼痛患者抑郁狀態(tài)改善的有限性是不可回避的。全面、綜合的治療方法包括有效的抗腫瘤、止痛、最佳支持、聯(lián)合抗抑郁等藥物治療，及早干預(yù)治療相關(guān)不良反應(yīng)，重視并開(kāi)展專業(yè)的心理干預(yù)和健康教育，以及醫(yī)護(hù)患及家屬多方的協(xié)作努力等，都有助于達(dá)到有效緩解疼痛和減輕患者癥狀的雙重目的。

在反復(fù)強(qiáng)調(diào)癌性疼痛與抑郁狀態(tài)互為因果，相互影響的同時(shí)，也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到精神障礙的發(fā)生具有獨(dú)特的病理生理學(xué)機(jī)制，并不是簡(jiǎn)單的情緒化問(wèn)題[26]。深入探究癌性疼痛伴抑郁狀態(tài)患者特有的生物學(xué)行為，包括嘗試從癌性疼痛和抑郁共病的機(jī)制著手，從整體宏觀視角逐漸深入，探索二者治療的新方向；通過(guò)抑郁狀態(tài)相關(guān)基因的檢測(cè)或可有助于揭示其分子遺傳學(xué)機(jī)制，為未來(lái)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究和臨床治療提供基礎(chǔ)。