甲狀腺乳頭狀癌右側(cè)喉返神經(jīng)后方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素分析

侯建忠， 張穎超， 鄧先兆， 郭伯敏， 康 杰， 樊友本， 伍 波

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院普外科，上海 200233）

甲狀腺乳頭狀癌 (papillary thyroid carcinoma,PTC)占所有甲狀腺惡性腫瘤的85%～90%，是甲狀腺癌最常見的病理類型［1］。絕大多數(shù)PTC惡性程度低、預(yù)后良好，但部分PTC病人早期即可發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尤其是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，且后者轉(zhuǎn)移與術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［2-3］。2012年《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》［4］建議，在確保甲狀旁腺和喉返神經(jīng)無損傷的前提下，對PTC病人行患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。右側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)被穿行于其中的喉返神經(jīng)分為前、后兩層區(qū)域。清掃右側(cè)喉返神經(jīng)后方淋巴結(jié) (lymph node posterior right recurrent laryngeal nerve,LN-prRLN)可能導(dǎo)致喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能低下等并發(fā)癥的發(fā)生率增加，故初次手術(shù)是否常規(guī)行LN-prRLN清掃仍存在爭議［5-7］。本研究通過回顧性分析424例PTC病人，探討LN-prRLN轉(zhuǎn)移的發(fā)生率及相關(guān)危險因素。

資料和方法

一、研究對象

回顧性分析2014年1月至2019年8月我科由同一治療組醫(yī)師行手術(shù)治療的PTC病人2 210例，共424例納入研究。包括：①初次行甲狀腺手術(shù)，術(shù)后病理診斷為右側(cè)PTC或雙側(cè)PTC；②手術(shù)包括右側(cè)甲狀腺腺葉+峽部切除+右側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，包含右側(cè)LN-prRLN清掃；③有完整的臨床與病理資料。分成無LN-prRLN轉(zhuǎn)移組(328例)和LN-prRLN轉(zhuǎn)移組(96例)。

二、手術(shù)方式

根據(jù)術(shù)前穿刺、超聲或CT檢查，診斷或懷疑右側(cè)或雙側(cè)PTC病人，行右側(cè)甲狀腺腺葉+峽部切除或雙側(cè)腺葉切除術(shù)。術(shù)中快速冷凍病理檢查診斷為右側(cè)或雙側(cè)PTC。在保證喉返神經(jīng)及甲狀旁腺完整的情況下，行右側(cè)或雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。右側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃范圍：上界為舌骨下緣，下界為胸腺胸骨切跡，外側(cè)界為頸動脈內(nèi)側(cè)緣，后界為椎前筋膜，包括喉前、氣管前、氣管旁所有淋巴結(jié)及脂肪組織［4］。右側(cè)中央?yún)^(qū)氣管旁淋巴結(jié)以喉返神經(jīng)為界，分為淺層(Ⅵa亞區(qū))與深層(Ⅵb亞區(qū)，即LN-prRLN)兩部分。清掃右側(cè)喉返神經(jīng)淺層淋巴結(jié)后，顯露右側(cè)喉返神經(jīng)。沿右側(cè)喉返神經(jīng)仔細(xì)完整清掃LN-prRLN。LN-prRLN清掃范圍：上界為甲狀腺下動脈，內(nèi)側(cè)界為食管旁，下界為頸總動脈與氣管食管溝交叉處，外側(cè)界為頸總動脈內(nèi)側(cè)緣［8-9］。兩個亞區(qū)淋巴結(jié)標(biāo)本分別送病理檢查。術(shù)前淋巴結(jié)穿刺活檢診斷右頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或術(shù)前超聲及影像學(xué)檢查考慮右頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，行治療性或預(yù)防性右頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。清掃范圍包括右側(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴb區(qū)淋巴結(jié)。

三、臨床病理資料收集

收集病人的臨床和手術(shù)資料，包括年齡、性別、手術(shù)范圍(甲狀腺手術(shù)方式和淋巴結(jié)清掃范圍)。收集術(shù)后病理檢查結(jié)果的腫瘤直徑。右側(cè)多灶癌取病灶最大徑，雙葉癌取右側(cè)病灶最大徑。病理檢查資料還包括癌灶單雙側(cè)、癌灶數(shù)量、合并橋本甲狀腺炎、腫瘤侵犯被膜、右頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。此外，分別采集Ⅵa亞區(qū)與LN-prRLN亞區(qū)兩部分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移信息。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，兩組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，兩組間比較采用χ2檢驗。多因素分析采用Logistic回歸分析。均為雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

本研究共納入初次手術(shù)的PTC病人424例，其中女315例，男109例，平均年齡(43.35±12.76)歲。病灶位于右側(cè)甲狀腺317例，雙側(cè)甲狀腺107例。單病灶281例，多病灶143例。行右側(cè)甲狀腺含峽部切除+右側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)259例，行雙側(cè)甲狀腺切除術(shù)+右側(cè)(或雙側(cè))中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)165例。89例病人行右頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。LN-prRLN轉(zhuǎn)移組96例(22.64%)，無LN-prRLN轉(zhuǎn)移組328例(72.36%)(見表1)。

二、LN-prRLN轉(zhuǎn)移的單因素和多因素回歸分析

采用χ2檢驗對計數(shù)資料進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示，兩組性別(P=0.251)、癌灶單雙側(cè)(P=0.313)、癌灶數(shù)量(P=0.104)、合并橋本甲狀腺炎(P=0.466)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組年齡(P＜0.001)、腫瘤直徑(P＜0.001)、被膜侵犯(P＜0.001)、右側(cè)Ⅵa 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P＜0.001)、右頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃(P＜0.001)、右頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P＜0.001)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。單因素分析結(jié)果顯示，年齡、腫瘤直徑、被膜侵犯、右側(cè)Ⅵa區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、右頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為LN-prRLN轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素。

因兩組清掃右頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)存在差異 (P＜0.001)，故不將右頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移這個因素納入多因素回歸分析。將上述單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素(年齡、腫瘤直徑、被膜侵犯、右側(cè)Ⅵa區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)納入Logistic多因素回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 腫瘤直徑≥1 cm(OR=2.668，95%CI： 1.476～4.823，P=0.001)、 被 膜 侵 犯 (OR=3.301，95%CI：1.848～5.898，P＜0.001)、右側(cè)Ⅵa 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(OR=33.428，95%CI：11.685～95.627，P＜0.001)為 PTC 病人LN-prRLN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素(見表2)。

討 論

LN-prRLN位于右側(cè)喉返神經(jīng)后面深層、類似于倒三角形區(qū)域。上界為甲狀腺下動脈，內(nèi)側(cè)界為食管旁，下界為頸總動脈與氣管食管溝交叉處，外側(cè)界為頸總動脈內(nèi)側(cè)緣［8-9］。研究顯示，術(shù)前通過高分辨率超聲檢查頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)具有極高的假陰性率，咽后、縱隔等中央?yún)^(qū)深部淋巴結(jié)更難評估［10-11］。因此，超聲檢查無法有效協(xié)助外科醫(yī)師準(zhǔn)確判斷LN-prRLN是否轉(zhuǎn)移。同時清掃LN-prRLN風(fēng)險高，可能損傷甲狀旁腺血供、喉返神經(jīng)、食管分支神經(jīng)而引起術(shù)后低鈣血癥、聲音嘶啞、吞咽困難等癥狀，因此常規(guī)預(yù)防性清掃LN-prRLN并未被所有外科醫(yī)師接受［12］。LN-prRLN清掃不徹底，可能成為局部復(fù)發(fā)的一個重要因素［7］。二次手術(shù)時，甲狀旁腺、喉返神經(jīng)損傷及其他并發(fā)癥的發(fā)生率升高［13-14］。因此，發(fā)現(xiàn)有價值的LN-prRLN轉(zhuǎn)移高危因素，對臨床行LN-prRLN清掃具有重要的指導(dǎo)意義。

目前，已有關(guān)于LN-prRLN轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。Kim等［15］研究發(fā)現(xiàn)，PTC 病人的 LN-prRLN 轉(zhuǎn)移發(fā)生率僅為 5.8%(14/243)。 Liu 等［16］報道，145 例 PTC 病人中，發(fā)生LN-prRLN轉(zhuǎn)移16例(11.0%)?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，763例PTC病人LN-prRLN轉(zhuǎn)移發(fā)生率達(dá)16.6%(127/763)［12］。 Pinyi等［17］研究表明，405 例行甲狀腺切除+右側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的PTC病人，LN-prRLN轉(zhuǎn)移率高達(dá)26.7%(108/405)。本研究發(fā)現(xiàn)，424例病人LN-prRLN轉(zhuǎn)移發(fā)生率為22.64%(96/424)，與 Pinyi等［17］報道的 LN-prRLN 轉(zhuǎn)移率26.7%(108/405)相似。由此可見，LN-prRLN的清掃不容忽視。如LN-prRLN清掃不徹底，一旦復(fù)發(fā)，再次手術(shù)時手術(shù)難度增大，甚至根本無法徹底手術(shù)清除，使原本可根治的病人喪失根治的機(jī)會［18］。

本研究多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑≥1 cm、被膜侵犯、右側(cè)Ⅵa區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為PTC病人LN-prRLN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。根據(jù)2015年美國甲狀腺學(xué)會(ATA)指南［2］，將年齡以 45 歲為界分組，結(jié)果顯示年齡不是LN-prRLN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。本研究與 Liu 等［16］研究結(jié)果相似。 Liu 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑≥1 cm，右側(cè)Ⅵa區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與LN-prRLN轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，而與性別、年齡、腫瘤位置無顯著相關(guān)性(P＞0.05)。有研究顯示，LN-prRLN轉(zhuǎn)移與右側(cè)癌灶大小、被膜侵犯、右頸Ⅵa亞區(qū)及右頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)(P 均＜0.05)［19］。 另外，Lee等［20］發(fā)現(xiàn)，LN-prRLN轉(zhuǎn)移的高危因素包括腫瘤直徑＞1 cm、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Luo 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小、被膜侵犯、右頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與LN-prRLN轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致。本研究因兩組清掃右頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)，故未將右頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素納入多因素回歸分析。該因素與LN-prRLN轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，需后續(xù)進(jìn)一步研究。根據(jù)本研究結(jié)果，如術(shù)前腫瘤直徑≥1 cm，則PTC病人可能存在LN-prRLN轉(zhuǎn)移。同時，PTC手術(shù)中若發(fā)現(xiàn)氣管旁喉返神經(jīng)淺層區(qū)域存在可能轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，則喉返神經(jīng)后方深層區(qū)域可能存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應(yīng)高度重視LN-prRLN探查。由于LN-prRLN與喉返神經(jīng)關(guān)系密切，右側(cè)喉返神經(jīng)后區(qū)域空間狹小、很難充分暴露，加之組織血運豐富、清掃過程易出血［16］，因此，在顯露與保護(hù)喉返神經(jīng)上有更高的要求。有學(xué)者建議，清掃右側(cè)喉返神經(jīng)淺層淋巴結(jié)后，術(shù)者可嘗試用示指第一節(jié)指腹觸診探查喉返神經(jīng)后方，如有可能轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，即可游離右側(cè)喉返神經(jīng)，清掃 LN-prRLN［22］。 另外，在甲狀腺手術(shù)淋巴結(jié)清掃時，可使用納米炭淋巴示蹤技術(shù)［23］。已有報道，納米炭淋巴示蹤技術(shù)有利于PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，可顯著提高cN0期PTC病人中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)及陽性淋巴結(jié)清掃數(shù)［24］。也有學(xué)者認(rèn)為，PTC病人頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是其局部復(fù)發(fā)以致于需再次手術(shù)的最常見原因［14］。為降低PTC局部復(fù)發(fā)率和死亡率，減少再次手術(shù)和手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生，初次手術(shù)時有必要常規(guī)行全面徹底的患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，清掃范圍應(yīng)包括 LN-prRLN［13-14］。

表1 兩組的臨床病理特點[n（%）]

本研究為回顧性，納入病例數(shù)偏少，手術(shù)由同一治療組醫(yī)師完成，可能存在選擇偏倚，為本研究的不足。此外，本研究未對LN-prRLN清掃術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的臨床資料收集與分析。筆者團(tuán)隊后續(xù)將進(jìn)行多個治療組的前瞻性研究，并進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，提高結(jié)果準(zhǔn)確性，并對LN-prRLN清掃術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)一步討論。

綜上所述，LN-prRLN轉(zhuǎn)移的發(fā)生率不容忽視。當(dāng)PTC病人腫瘤直徑≥1 cm、被膜侵犯、右側(cè)Ⅵa區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，更應(yīng)注重LN-prRLN清掃的徹底性。