抗腫瘤藥奧沙利鉑的合成工藝改進(jìn)

高婧

摘 要：目的：探究抗腫瘤類(lèi)型藥物奧沙利鉑的合成工藝改進(jìn)措施。方法：以氯亞鉑酸鉀、硫酸肼、（1R，2R）-環(huán)乙二胺以及一水合草酸鉀作為合成原材料，采用相應(yīng)工藝完成目標(biāo)化合物的合成。在完成了目標(biāo)化合物合成之后，需要工作人員能采用質(zhì)譜分析方式、元素分析方式、核磁共振技術(shù)以及旋光度檢測(cè)技術(shù)相應(yīng)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征分析。結(jié)果以及結(jié)：合成所得的化合物和目標(biāo)化合物一致，合成所得化合物中精品收率達(dá)到了52%，這也使得奧沙利鉑藥物合成工藝有了新的發(fā)展。

關(guān)鍵詞：奧沙利鉑；抗腫瘤；合成；工藝

在當(dāng)代醫(yī)療應(yīng)對(duì)腫瘤疾病的階段中常會(huì)使用鉑類(lèi)藥物，并且這種鉑類(lèi)抗腫瘤藥物在使用中表現(xiàn)出了良好的作用，奧沙利鉑就是鉑類(lèi)抗腫瘤類(lèi)型藥物中的優(yōu)秀代表，在現(xiàn)代醫(yī)療領(lǐng)域中腸癌類(lèi)型腫瘤治療中發(fā)揮了重要作用。這種奧沙利鉑最早在1996年出現(xiàn)在了法國(guó)，并在法國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)中流通是，我國(guó)于2000年引進(jìn)這種奧沙利鉑藥物。而奧沙利鉑藥物也在2002年得到了美國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的認(rèn)可，并將這種藥物運(yùn)用到了美國(guó)林場(chǎng)治療領(lǐng)域。而從奧沙利鉑藥物的合成工藝來(lái)看，外國(guó)公布的合成工藝中需要使用氯亞鉑酸原材料和（1R，2R）-環(huán)乙二胺原材料在水溶液環(huán)境中相互反應(yīng)，通過(guò)反應(yīng)獲得包含有氯離子以及（1R，2R）-環(huán)乙二胺物質(zhì)配位的鉑類(lèi)化合物。而在進(jìn)一步完成奧沙利鉑藥物制備的階段中，和成人員則可以有選擇性的使用兩種中更符合需要的奧沙利鉑制備工藝。在后續(xù)合成目標(biāo)物的階段中，一種方法讓制備出的物質(zhì)和硝酸銀相互反應(yīng)，去除掉其中的氯離子，制得環(huán)乙二胺和鉑類(lèi)型化合物的中間物質(zhì)，在預(yù)設(shè)酸堿度條件下和草酸鹽或者是草酸相互反應(yīng)也就能制備而得到目標(biāo)物。另一種方法是讓合成物直接和草酸銀物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，制備得到相應(yīng)的目標(biāo)物。目前國(guó)內(nèi)奧沙利鉑合成領(lǐng)域中主要的合成方式是運(yùn)用順式類(lèi)型的二碘環(huán)乙二胺物質(zhì)配物中間物質(zhì)，讓其和草酸碘物質(zhì)發(fā)生相互反應(yīng)，最終用制備得到相應(yīng)的目標(biāo)物。

在進(jìn)行鉑類(lèi)抗腫瘤藥物制備的階段中，銀離子的實(shí)際含量對(duì)于藥物生產(chǎn)質(zhì)量有著直接性的影響，需要對(duì)銀離子的實(shí)際含量進(jìn)行準(zhǔn)確控制，而目前各種奧沙利鉑合成方式在使用中均需要引入銀離子，這也使得銀離子的實(shí)際含量容易出現(xiàn)含量超標(biāo)的情況。并且受到奧沙利鉑藥物合成技術(shù)的影響，還會(huì)出現(xiàn)一部分含有鉑元素的化合物摻雜到鹵代銀當(dāng)中，使得回收難度以及回收階段的成本有明顯提升。

1 合成路線水分析

在本文合成探究階段中，以氯亞鉑酸鉀為主要原始材料，使其和亞硝酸鈉相互反應(yīng)生K4Pt（NO2）4溶液，并將反應(yīng)生成的溶液和（1R，2R）-環(huán)乙二胺物質(zhì)相互反應(yīng)生產(chǎn)順式類(lèi)型的二亞硝基（1R，2R）-環(huán)乙二胺和鉑物質(zhì)，使用硫酸肼物質(zhì)還原二氧化氮，之后將反應(yīng)合成得到的溶液和草酸鉀物質(zhì)相互反應(yīng)生成目標(biāo)合成物奧沙利鉑藥物。這種合成方式不僅能保證藥物合成的效率，同時(shí)還能避免將其他重金屬離子引入到藥物當(dāng)中。

2 實(shí)驗(yàn)部分

所用儀器為：JY/T017-1996型元素分析儀（測(cè)定C、H、N的含量）；TJ270-30型紅外分光光度計(jì)（KBr壓片法）；AutoSpec3000質(zhì)譜儀；BrukerDRX-500核磁共振儀（TMS為內(nèi)標(biāo)）；NETZSCHSTA409PC熱重分析儀；JASCOP-1020數(shù)字式旋光儀。Pt的含量采用《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的高溫失重法測(cè)定。（1R，2R）-（-）-1，2-環(huán)己二胺為吳江贏創(chuàng)化學(xué)有限公司產(chǎn)品，分析純；K2PtCl4由昆明貴研藥業(yè)有限公司提供；其余試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純。

2.1 順式-二亞硝基-（1R，2R）-1，2-環(huán)己二胺合鉑（Ⅱ）（2）的合成分析

K4PtCl48.3g（20mmol）溶于1L去離子水中，亞硝酸鈉6.2g（90mmol）溶于50mL去離子水后加入到K4PtCl4溶液中，在室溫下反應(yīng)6h，得K4Pt（NO2）4溶液。將（1R，2R）-1，2-環(huán)己二胺2.3g（20mmol）用少量去離子水溶解后滴加到K4Pt（NO2）4溶液中，在室溫下反應(yīng)2h。將得到的固體過(guò)濾，干燥，得到淺黃色固體順式-二亞硝基-（1R，2R）-1，2-環(huán)己二胺合鉑（Ⅱ）（2）6.4g（16mmol）。

2.2 奧沙利鉑（1）的合成分析

順式-二亞硝基-（1R，2R）-1，2-環(huán)己二胺合鉑（Ⅱ）（2）4.0g（10mmol）和硫酸肼2.6g（20mmol）混合后用100mL去離子水?dāng)噭?，混合物在水浴上加熱直到出現(xiàn)大量氣泡。停止加熱，當(dāng)氣泡停止析出時(shí)重新加熱，反復(fù)操作直到不在產(chǎn)生氣泡為止。將一水合草酸鉀2.0g（11mmol）用水溶解后滴加到淺黃色溶液中，在60℃下反應(yīng)3h。冷卻后將得到的類(lèi)白色固體過(guò)濾，干燥后得到2.9g類(lèi)白色固體，用水重結(jié)晶后得到2.1g白色固體（1），收率52%[以順式-二亞硝基-（1R，2R）-1，2-環(huán)己二胺合鉑（Ⅱ）計(jì)]。經(jīng)高溫失重檢測(cè)鉑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為49.01%（C8H14N2O4Pt，鉑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)理論值為49.12%）。

2.3目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征元素分析

（C8H14N2O4Pt）實(shí)驗(yàn)值%（計(jì)算值%）：C24.35（24.19）；N7.06（7.05）；H3.42（3.52）。從結(jié)果可以看出化合物的C、N和H的含量分析結(jié)果與分子式C8H14N2O4Pt的計(jì)算值符合較好。ESI-MSm/z：420[M+Na]+，該數(shù)據(jù)與按化合物C8H14N2O4Pt計(jì)算的理論分子量一致。紅外光譜數(shù)據(jù)表明，化合物在1701cm-1和1662cm-1附近出現(xiàn)了2個(gè)強(qiáng)吸收峰，為羧酸根離子的反對(duì)稱(chēng)伸縮振動(dòng)υas（COO）與對(duì)稱(chēng)伸縮振動(dòng)υs（COO）峰，且Δυ（υas（COO）-υs（COO））在238～318cm-1范圍內(nèi)，表明草酸中的羧基以單齒形式與鉑離子配位。

1H-NMR（DMSO，500MHz）δ：0.97～1.01（m，2H，CH2CHHCHHCH2），1.19～1.21（d，J=10.0Hz，2H，CH2CHHCHHCH2），1.43～1.44（d，J=5.9Hz，2H，CHHCH2CH2CHH），1.80～1.82（d，J=9.7Hz，2H，CHHCH2CH2CHH），2.00（s，2H，CH2CHCHCH2），5.33～5.35（d，J=11.3Hz，2H，NH2），6.06～6.08（d，J=10.7Hz，2H，NH2）。

比旋光度[α]20D=75（水）；國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)YBH05092009：[α]20D=74～78。

3 討論

當(dāng)代社會(huì)發(fā)展速度較快，使得人們的生活節(jié)奏、發(fā)展節(jié)奏也明顯加快，各種腫瘤病癥的發(fā)病率也在提升，需要醫(yī)療領(lǐng)域能做好應(yīng)對(duì)腫瘤類(lèi)型藥物的研發(fā)，讓腫瘤病癥得到有效治療，降低腫瘤對(duì)于人們生活的有影響。而奧沙利鉑是當(dāng)代醫(yī)療領(lǐng)域使用率較高的抗腫瘤藥物，尤其是在腸癌抑制、治療方面發(fā)揮了重要作用。因此這種藥物的市場(chǎng)需求量較大，需要工作人員能積極的研究，改進(jìn)奧沙利鉑類(lèi)型抗腫瘤類(lèi)藥物的合成工藝，使得這種藥物的合成工藝能更加的科學(xué)、高效。

奧沙利鉑（Oxaliplatin）為第3代鉑類(lèi)抗癌藥，為二氨環(huán)己烷的鉑類(lèi)化合物，即以1，2-二氨環(huán)己烷基團(tuán)代替順鉑的氨基。與其他鉑類(lèi)藥作用相同，即均以DNA為靶作用部位，鉑原子與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)，拮抗其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。與氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用；體外和體內(nèi)研究表明與順鉑之間無(wú)交叉耐藥性。對(duì)大腸癌、卵巢癌有較好療效，對(duì)胃癌、非霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部腫瘤有一定療效。對(duì)5-FU治療無(wú)效的大腸癌患者，對(duì)其他鉑類(lèi)耐藥者仍有效。與氯化鈉和堿性溶液、堿性藥物（特別是5-氟脲嘧啶）之間存在配伍禁忌，不要用生理鹽水溶液溶解和稀釋本藥。與氟尿嘧啶聯(lián)用時(shí)，奧沙利鉑必須在5-氟尿嘧啶前滴注。如果漏于血管外，必須立即終止給藥。

在試驗(yàn)探究中，以氯亞鉑酸鉀、硫酸肼、（1R，2R）-環(huán)乙二胺以及一水合草酸鉀作為合成原材料，采用相應(yīng)工藝完成目標(biāo)化合物的合成。在完成了目標(biāo)化合物合成之后，需要工作人員能采用質(zhì)譜分析方式、元素分析方式、核磁共振技術(shù)以及旋光度檢測(cè)技術(shù)相應(yīng)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征分析。合成所得的化合物和目標(biāo)化合物一致，合成所得化合物中精品收率達(dá)到了52%，這也使得奧沙利鉑藥物合成工藝有了新的發(fā)展。

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