丁苯酞軟膠囊治療急性腦梗死的療效及作用機制探討

徐國衛(wèi) 劉 欣 郭達云 常玉倩 趙 敏 高 蘭

鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450007

腦梗死是一種臨床常見的且可造成嚴重后果的腦血管疾病，是由腦血管內(nèi)形成栓塞或血栓進而導致腦部供血不足造成的，由其他原因引起的腦供血不足也可以導致該病的發(fā)生，因而臨床又稱缺血性腦病，是國內(nèi)外臨床持續(xù)關注的研究熱點[1]。一旦發(fā)生急性腦梗死，則會在腦內(nèi)形成缺血性壞死區(qū)域，在梗死發(fā)生的短時間內(nèi)仍有側支循環(huán)在缺血區(qū)域內(nèi)提供血供，保障區(qū)域內(nèi)神經(jīng)元的存活，若在這段時間內(nèi)及早恢復血流，保障供血，由缺血造成的損傷是可以修復的，腦代謝及神經(jīng)元的功能也可恢復[2]?？梢?，及時恢復并保證血流供應在急性腦梗死的治療中發(fā)揮著重要的作用，也是臨床治療成功的關鍵。

丁苯酞軟膠囊(NBP)是我國自主研發(fā)的一類新藥[3]，其對線粒體功能和神經(jīng)有保護作用[4]，可改善神經(jīng)功能缺損[5-7]。臨床研究表明，對急性缺血性腦卒中患者聯(lián)合采用丁苯酞軟膠囊與丹參注射液靜滴，中樞神經(jīng)功能的損傷有顯著改善，患者功能部分恢復[8]。國內(nèi)外研究表明，缺血性腦損傷是一個多基因和多靶點參與、涉及多個病理環(huán)節(jié)復雜過程[9-12]。

由于缺血性腦損傷病理機制的復雜性，目前關于丁苯酞軟膠囊治療急性腦梗死的機制還不是很確切。本研究旨在大量臨床樣本的基礎上，通過對臨床指標的分析探討其作用機制。

1 對象與方法

1．1研究對象收集鄭州市中心醫(yī)院2016-01—2017-08入住神經(jīng)內(nèi)科住院患者病例，按治療方案分為治療組及對照組各120例。納入標準：以現(xiàn)有腦卒中的診斷標準[13]為依據(jù)，經(jīng)頭顱CT或頭顱MRI確診為腦梗死患者，年齡>60歲，病程6～72 h；排除標準[13]：(1)合并腦出血；(2)合并腦心綜合征及消化道出血；(3)合并惡性腫瘤；(4)合并腎、肝、心或其他嚴重疾??；(5)精神病患者。本研究已取得我院倫理委員會同意，所有病人均知情并簽署知情同意書。

1．2治療方法對照組進行常規(guī)治療，包括控制血壓、血糖、體溫、吸氧、維持水、電解質(zhì)平衡、降顱壓、抗感染、抗聚、抗凝及其他對癥支持治療；治療組采用常規(guī)治療合并口服丁苯酞軟膠囊，3次/d，200 mg/次；2組均治療14 d。

1．3觀察指標所有患者于治療前(發(fā)病后48 h內(nèi))以及治療后第14天抽取靜脈血5 mL，10 000 r/min離心10 min后，提取上清液并置于低溫冰箱-80 ℃保存。以美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)為神經(jīng)功能缺損評分標準，且分別于確診后24 h內(nèi)及治療后14 d時進行評定[14-15]。具體方法：(1)神經(jīng)功能評分(治療前、治療后14 d)；(2)檢測超敏C反應蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(tHcy)、纖維蛋白原水平(治療前及治療后14 d清晨空腹抽靜脈血檢測)；(3)頸動脈超聲檢查評估治療前后頸動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)膜-中層厚度(IMT)。

痊愈：神經(jīng)功能缺損評分減少90%～100%；顯著進步：神經(jīng)功能缺損評分減少46%～89%；進步：神經(jīng)功能缺損評分減少18%～45%，生活不能自理；無變化：神經(jīng)功能缺損評分減少或增加0～17%；惡化：神經(jīng)功能缺損評分增加18%以上。痊愈、顯著進步及進步為有效。

2 結果

2．1 2組治愈率比較觀察組總有效率達94.20%，顯著高于對照組68.30%的總有效率，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2．2 2組治療前后NIHSS評分比較觀察組和對照組治療后的評分與本組治療前的評分相比，均有所下降，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后前者NIHSS評分低于后者，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組治愈率比較Table 1 Comparison of cure rates in 2 groups

注：與對照組相比，*P<0.05

表2 2組治療前后NIHSS評分比較Table 2 Comparison of NIHSS scores before and after treatment in 2

注：與對照組相比，*P<0.05；表示本組治療后評分與本組治療前評分相比，#P<0.05

2．3治療前后血清hs-CRP、同型半胱氨酸、纖維蛋白原及IMT水平變化2組患者治療后的血清中hs-CRP、同型半胱氨酸水平與本組治療前的血清中hs-CRP、同型半胱氨酸水平相比下降明顯，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療前2組患者的血清中hs-CRP、同型半胱氨酸水平差異無統(tǒng)計學意義，治療后觀察組均低于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組患者治療后的血清中纖維蛋白原水平與本組治療前相比，下降明顯，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，2組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組IMT值在治療前后變化不大，且2組間c差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

3 討論

隨著生活水平的提高和受環(huán)境因素的影響，急性腦梗死的發(fā)病率呈不斷上升趨勢，病死率、復發(fā)率和致殘率也處于較高水平。改善腦部血循環(huán)，恢復神經(jīng)功能，降低細胞凋亡是目前控制急性腦梗死患者病情的主要手段[16]。研究表明，腦梗死面積越大，hs-CRP濃度升高越明顯，臨床將其作為判斷腦梗死病情程度和預后的指標之一[17-18]。同型半胱氨酸水平也被認為是腦梗死預防、診斷和臨床觀察的重要指標[18-19]。本研究中，觀察組治療后血清hs-CRP水平降低了58%，對照組只降低了33%；觀察組同型半胱氨酸降低了63%，對照組降低了46%。服用丁苯酞后，血清hs-CRP和同型半胱氨酸降低明顯，且前者效果明顯優(yōu)于后者。說明丁苯酞對急性腦梗死病情有較好的改善作用。其原因主要是丁苯酞能降低細胞內(nèi)皮損傷，抑制細胞凋亡，降低炎癥反應[20-21]。通過改善線粒體膜的流動性、電位及呼吸鏈功能保護神經(jīng)細胞線粒體，降級腦神經(jīng)損傷及功能異常[22-23]。此外能降低細胞內(nèi)皮損傷抑制細胞凋亡，改善血循環(huán)腦血流及微循環(huán)[24]。因此，丁苯酞軟膠囊能效緩解患者的病情，達到治療的目的。

纖維蛋白原能促進凝血，形成血栓。臨床數(shù)據(jù)表明，血漿中纖維蛋白原在心肌梗死和血栓患者體內(nèi)有較高水平，在不穩(wěn)定心絞痛的患者發(fā)病之前體內(nèi)纖維蛋白原水平會高于正常值[25]。實驗結果中顯示，觀察組和對照組在服用丁苯酞軟膠囊后纖維蛋白原分別降低了66%和67%，效果明顯。但與常規(guī)治療相比，這種差異無統(tǒng)計學意義。推測丁苯酞軟膠囊同其他治療藥物一樣，通過對抗血小板凝集，改善血循環(huán)來達到治療腦梗栓的目的[26-27]。

頸動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)膜-中層厚度(intirna-mediathickness)增加認為是另一個頸動脈早期粥樣硬化的標志[28-29]，有人將其可作為腦梗死的檢測指標。斑塊是由于血管內(nèi)膜受損后乳糜微粒及低密度脂蛋白聚集于此形成的。對抗乳糜微粒及低密度脂蛋白在受損血管內(nèi)膜的聚集可降低IMT水平。該試驗中觀察組和對照組中頸動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)膜-中層厚度治療前后變化不大，且2組之間無顯著性差異。說明丁苯酞軟膠囊對抗乳糜微粒及低密度脂蛋白聚集效果不明顯，不能有效的降低IMT水平。

丁苯酞在干預腦栓塞的多個發(fā)病環(huán)節(jié)同時影響血流動力學狀態(tài)，保護神經(jīng)細胞，改善腦部缺血區(qū)微循環(huán)，阻止腦缺血后梗死擴大[30-32]。此外還能抑制炎癥反應，促進血管生成。臨床數(shù)據(jù)已顯示丁苯酞能有效降低患者病死率和病殘率，在急性腦梗死的臨床治療中，阿司匹林和氯吡格雷被廣泛用來對抗血小板聚集，并聯(lián)合其他藥物用來治療腦梗死患者[33]。該研究結果為今后的治療方案提供了新思路，隨著數(shù)據(jù)的不斷完善，相信不久丁苯酞將會在臨床擁有一席之地。

表3 治療前后血清hs-CRP、同型半胱氨酸、纖維蛋白原及IMT水平變化Table 3 Changes of serum hs-CRP，homocysteine，fibrinogen and IMT levels before and after treatment

注：與對照組相比，*P<0.05；本組治療后與本組治療前相比，#P<0.05