局部枸櫞酸抗凝在高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者連續(xù)性腎臟替代治療中的安全性研究

孫宇 謝鳳杰 李海紅 高照渝

【摘要】 目的 觀察高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者在連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）中應(yīng)用局部枸櫞酸鈉抗凝（RCA）的安全性。方法 選取66例應(yīng)用肝素抗凝行CRRT的高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者作為普通肝素（UFH）組， 另選取64例應(yīng)用RCA行CRRT的高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者作為RCA組。對(duì)比RCA組治療后不同時(shí)間點(diǎn)電解質(zhì)及酸堿平衡指標(biāo);對(duì)比兩組患者治療后活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）水平下降程度以及并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果 RCA組治療第1～3天體內(nèi)離子鈣（iCa2+）、血清總鈣/iCa2+、pH、碳酸氫根（HCO3-）、堿剩余（BE）及血乳酸（Lac）水平兩兩比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;RCA組治療第1～3天濾器后iCa2+及體內(nèi)鈉離子（Na+）水平比較， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。UFH組治療后APTT為（50.26±1.51）s與治療前的（34.20±4.31）s相比明顯延長(zhǎng)， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;RCA組治療前后APTT分別為（33.34±5.11）、（34.84±5.01）s， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;UFH組治療后APTT明顯長(zhǎng)于RCA組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。UFH組和RCA組患者治療后PLT水平分別為（91.3±17.2）×109/L、（112.0±15.3）×109/L均低于治療前的（136.0±16.3）×109/L、（133.0±15.7）×109/L，?且UFH組明顯低于RCA組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;UFH組治療后Hb水平為（90.4±5.3）g/L低于治療前的（112.0±18.3）g/L， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;RCA組治療前后Hb水平分別為（115.0±17.6）g/L、（108.0±6.2）g/L， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;UFH組治療后Hb水平低于RCA組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 局部枸櫞酸鈉抗凝用于高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者CRRT中， 出血風(fēng)險(xiǎn)小、不增加嚴(yán)重代謝紊亂， 是高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者行CRRT時(shí)較為安全的抗凝方式。

【關(guān)鍵詞】 局部枸櫞酸鈉抗凝;連續(xù)性腎臟替代治療;出血風(fēng)險(xiǎn)

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.35.071

CRRT已成為重癥患者常用的治療方式， CRRT治療過(guò)程中抗凝是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。肝素是目前應(yīng)用最普遍的抗凝方式， 然而肝素抗凝會(huì)對(duì)全身凝血功能產(chǎn)生重大影響， 進(jìn)而導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加， 甚至?xí)黾?%～4%的死亡率[1， 2]。RCA技術(shù)已成為目前研究的熱點(diǎn)， 目前盡管有薈萃分析顯示：RCA與肝素抗凝相比濾器壽命有明顯優(yōu)勢(shì)[3， 4]， 但由于RCA技術(shù)較為復(fù)雜以及其對(duì)內(nèi)環(huán)境的影響等問(wèn)題仍未被廣泛應(yīng)用。本研究旨在通過(guò)其在高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者CRRT中的應(yīng)用對(duì)其安全性作出評(píng)價(jià)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2015年9月～2016年12月于本院應(yīng)用肝素抗凝的行CRRT的高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者66例作為UFH組， 另選取本院2017年1月～2019年4月應(yīng)用RCA的行CRRT的高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者64例作為RCA組。UFH組中男36例， 女30例;其中腦出血伴急性腎損傷8例、膿毒癥15例、擠壓綜合征3例、重癥急性胰腺炎16例、圍術(shù)期15例、多器官功能衰竭9例。RCA組中男33例， 女31例;其中腦出血伴急性腎損傷9例、膿毒癥12例、擠壓綜合征2例、重癥急性胰腺炎17例、圍術(shù)期17例、多器官功能衰竭7例。兩組患者性別、年齡、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)（APACHEⅡ）評(píng)分等一般資料對(duì)比， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。見(jiàn)表1。高危出血風(fēng)險(xiǎn)納入標(biāo)準(zhǔn)為符合以下任一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：PLT<50×109/L或出現(xiàn)肝素相關(guān)的血小板減少癥（HIT）， 自發(fā)的或肝素相關(guān)的出血， APTT>45 s， 外科術(shù)后48 h內(nèi)[5]。排除血液系統(tǒng)疾病所致凝血功能異常及血小板減少患者。

1. 2 方法 所有患者均采用持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)（CVVH）治療模式。采用德國(guó)金寶Prismaflex血液凈化機(jī)、M150濾器。血流量150～200 ml/min、治療劑量25～30 ml/kg。UFH組：治療開(kāi)始時(shí)肝素自動(dòng)脈端輸入， 給予自5 U/（kg·h）開(kāi)始持續(xù)泵入， 監(jiān)測(cè)APTT， 通過(guò)調(diào)整肝素劑量使APTT維持于參考值的1.5～2.0倍。RCA組：血濾開(kāi)始時(shí)4%枸櫞酸鈉抗凝劑從動(dòng)脈端輸入。枸櫞酸流速為180 ml/h。自靜脈端輸注10%葡萄糖酸鈣， 治療過(guò)程中每4小時(shí)監(jiān)測(cè)濾器后及體內(nèi)iCa2+水平， 維持濾器后iCa2+ 0.2～0.4 mmol/L、體內(nèi)iCa2+ 1.0～1.2 mmol/L。兩組均于治療前及治療開(kāi)始后每4小時(shí)查血?dú)夥治?、凝血常?guī)， 并于治療過(guò)程中每天查血細(xì)胞。

1. 3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 統(tǒng)計(jì)兩組治療情況。觀察對(duì)比RCA組患者治療第1～3天體內(nèi)iCa2+、濾器后iCa2+、體內(nèi)Na+、pH、HCO3-、BE、Lca水平;對(duì)比兩組患者APTT、PLT及Hb水平下降程度。本次將與治療前基礎(chǔ)值相比血紅蛋白水平下降≥10 g/L、血小板下降水平≥50%或血小板水平<100×109/L作為判斷血紅蛋白及血小板降低的標(biāo)準(zhǔn)。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組治療情況 除UFH組于治療過(guò)程中出現(xiàn)1例消化道出血、1例手術(shù)切口出血而改為無(wú)抗凝外， 其余均順利完成治療計(jì)劃。

2. 2 RCA組患者治療第1～3天電解質(zhì)及酸堿平衡指標(biāo)水平對(duì)比 RCA組治療第1～3天體內(nèi)iCa2+、血清總鈣/iCa2+、pH、HCO3-、BE及Lac水平兩兩比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;RCA組治療第1～3天濾器后iCa2+及體內(nèi)Na+水平比較， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2. 3 兩組患者治療前后APTT水平對(duì)比 兩組治療前APTT水平對(duì)比， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。UFH組治療后APTT與治療前相比明顯延長(zhǎng)， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;RCA組治療前后APTT對(duì)比， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;UFH組治療后APTT明顯長(zhǎng)于RCA組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2. 4 兩組患者治療前后血小板及血紅蛋白下降程度對(duì)比 UFH組發(fā)生PLT下降12例（其中膿毒癥2例、重癥急性胰腺炎3例、腦出血伴急性腎損傷1例、圍術(shù)期6例）， RCA組發(fā)生PLT降低4例（均為膿毒癥）。兩組患者治療前PLT及Hb水平比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者治療后PLT水平均低于治療前， 且UFH組明顯低于RCA組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;UFH組治療后Hb水平低于治療前， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;RCA組治療前后Hb水平對(duì)比， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;UFH組治療后Hb水平低于RCA組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2. 5 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 UFH組發(fā)生1例消化道出血、1例術(shù)后患者手術(shù)切口出血， 并發(fā)癥發(fā)生率為3.03%;RCA組無(wú)出血并發(fā)癥發(fā)生， 并發(fā)癥發(fā)生率為0。兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

良好的抗凝效果是CRRT平穩(wěn)運(yùn)行的關(guān)鍵因素。對(duì)于存在高危出血風(fēng)險(xiǎn)的患者隨時(shí)會(huì)發(fā)生出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此， 具有高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者在行CRRT治療時(shí)抗凝方案至關(guān)重要。

枸櫞酸可與鈣離子螯合形成枸櫞酸鈣， 其通過(guò)三羧酸循環(huán)代謝為HCO3-和iCa2+。血液中枸櫞酸的正常濃度為0.07～0.14 mmol/L， 3～4 mmol/L的濃度可以發(fā)揮理想的抗凝作用。臨床上常用濾器前后血清離子鈣濃度來(lái)指導(dǎo)枸櫞酸用量。濾器后iCa2+濃度可以反應(yīng)抗凝充分性， 常將濾器后iCa2+濃度維持于0.2～0.4 mmol/L;外周血中iCa2+的濃度則可以反應(yīng)抗凝的安全性， 最好維持于生理濃度1.0～1.2 mmol/L。外周血iCa2+減少可見(jiàn)于與枸櫞酸蓄積以及靜脈端補(bǔ)鈣不足， 補(bǔ)鈣不足常表現(xiàn)為單純低鈣血癥， 枸櫞酸蓄積則常同時(shí)出現(xiàn)代謝性酸中毒。另外， 血清總鈣/ iCa2+能有效地反應(yīng)枸櫞酸濃度， 當(dāng)比值>2.5時(shí)應(yīng)警惕枸櫞酸中毒。本研究中， 體內(nèi)iCa2+、濾器后iCa2+、血清總鈣/ iCa2+的比值都處于安全范圍。濾器后iCa2+在治療第3天略低于治療第1天（P<0.05）， 但均在抗凝有效范圍內(nèi)， 可能提示濾器內(nèi)抗凝效果更佳， 至于是否為濾器后iCa2+越低提示抗凝效果越好有待進(jìn)一步證實(shí);體內(nèi)Na+在治療第3天略低于第1天（P<0.05）， 雖差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 但患者均無(wú)臨床癥狀。

枸櫞酸蓄積的最大風(fēng)險(xiǎn)在于電解紊亂及酸堿失衡。其代謝后產(chǎn)生的HCO3-過(guò)多會(huì)導(dǎo)致代謝性堿中毒。洪歡等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)：應(yīng)用RCA并不會(huì)增加嚴(yán)重代謝紊亂及出血風(fēng)險(xiǎn)[6]。本研究中， 通過(guò)血?dú)夥治霰O(jiān)測(cè)未發(fā)現(xiàn)酸堿失衡并發(fā)癥的出現(xiàn)。近年來(lái)， 隨著床旁血?dú)夥治?、微量泵的使用?能夠?qū)ι鲜鲋笜?biāo)進(jìn)行即時(shí)反饋及精確的調(diào)整， 使安全性大大增加。

目前， 肝素仍是使用最廣泛的抗凝劑。APTT是反應(yīng)肝素抗凝效果的可靠指標(biāo)， 通常認(rèn)為將其維持于參考值1.5～2.0倍能夠取得良好的抗凝效果。本研究中肝素組APTT明顯延長(zhǎng)， 雖然順利完成治療、抗凝效果理想， 但發(fā)生2例出血事件， 提示肝素抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)高;而RCA組治療前后APTT變化不明顯且未見(jiàn)出血事件發(fā)生。本研究中， RCA組治療后APTT延長(zhǎng)程度顯著低于肝素組（P<0.05）， 與以往的文獻(xiàn)報(bào)道相一致[7]， 進(jìn)一步說(shuō)明RCA的安全性。

國(guó)內(nèi)屈靖等[8]通過(guò)研究認(rèn)為：RCA效果肯定且安全性良好， 適合應(yīng)用于有出血風(fēng)險(xiǎn)以及高危出血傾向患者CRRT治療。本研究中， 肝素組出現(xiàn)12例PLT降低， 考慮不除外肝素相關(guān)性PLT減少， 其中膿毒癥2例考慮與感染對(duì)所致PLT降低產(chǎn)生協(xié)調(diào)作用所致;在RCA組， 出現(xiàn)PLT降低的4例均為膿毒癥患者考慮為重癥感染所致， 但PLT下降程度明顯小于肝素組。國(guó)內(nèi)楊德淑等[9]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)：在膿毒癥伴有PLT減少的患者行CRRT治療時(shí)， 應(yīng)用RCA能降低出血的風(fēng)險(xiǎn)， 減少對(duì)血小板的消耗， 進(jìn)一步支持本研究結(jié)論。在Hb降低方面， 王煥等[10]分析了40例RCA抗凝行CRRT的患者發(fā)現(xiàn)Hb、APTT等指標(biāo)較治療前無(wú)明顯差異。周恒杰等[11]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后行CRRT治療者應(yīng)用RCA減少了PLT的損耗。本研究中， UFH組患者Hb降低的例數(shù)及降低程度均高于RCA組， UFH組存在2例出血性并發(fā)癥導(dǎo)致Hb下降， 考慮出現(xiàn)出血并發(fā)癥與PLT降低及凝血異常有關(guān);而RCA組出現(xiàn)Hb下降患者均為膿毒癥及術(shù)后者， 但均無(wú)明顯出血并發(fā)癥出現(xiàn)， 考慮可能與輸液致血液稀釋、術(shù)后患者存在引流及術(shù)區(qū)的滲血有關(guān)。

綜上所述， 局部枸櫞酸鈉抗凝用于高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者CRRT中， 出血風(fēng)險(xiǎn)小、不增加嚴(yán)重代謝紊亂， 是高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者行CRRT時(shí)較為安全的抗凝方式。

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[收稿日期：2019-08-19]