系統(tǒng)評(píng)價(jià)健脾益氣方聯(lián)合早期腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌術(shù)后患者免疫功能和營養(yǎng)狀況的影響

周燕群 袁凱施 駱平平 楊笑奇 郭勇

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053 2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院

胃癌是我國常見的一種消化系統(tǒng)惡性腫瘤，病死率在我國惡性腫瘤中居首位[1]，目前外科手術(shù)仍是治療胃癌的主要手段。由于惡性腫瘤本身是一種消耗性疾病，且胃是消化系統(tǒng)中的重要器官，因此胃癌會(huì)對機(jī)體的營養(yǎng)狀況造成一定程度的影響，而胃癌手術(shù)的創(chuàng)傷及手術(shù)后的應(yīng)激反應(yīng)又會(huì)增強(qiáng)分解代謝，進(jìn)一步加重患者營養(yǎng)不良的狀況，同時(shí)也導(dǎo)致其免疫功能的損害。因此術(shù)后及時(shí)糾正營養(yǎng)不良，提高患者免疫功能是治療的關(guān)鍵[2]。腸內(nèi)營養(yǎng)較腸外營養(yǎng)可明顯減輕患者術(shù)后營養(yǎng)狀況惡化程度，促進(jìn)和維護(hù)腸功能，并對減少并發(fā)癥、促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)具有重要作用[3]。近年來聯(lián)合中醫(yī)藥治療胃癌術(shù)后患者的臨床研究較多，且療效較為滿意，但尚未見到相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，因此筆者對健脾益氣方聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌患者術(shù)后的免疫功能和營養(yǎng)狀況的影響進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床實(shí)踐提供參考和循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫，包括中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure,CNKI）、數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（China Biomedical Literature,CBM）等，同時(shí)輔以其他檢索，收集所有關(guān)于健脾益氣方聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌患者術(shù)后免疫功能和營養(yǎng)狀況影響的隨機(jī)對照試驗(yàn)，檢索時(shí)限均從建庫至2018年3月。檢索詞包括：胃癌、胃惡性腫瘤、健脾益氣方、益氣健脾法、四君子湯、腸內(nèi)營養(yǎng)等。文獻(xiàn)檢索和篩選由兩位研究者同時(shí)進(jìn)行，并對檢索的文獻(xiàn)數(shù)量以及納入的文獻(xiàn)進(jìn)行核對，意見不一致時(shí)由第三人決定。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），無論是否隱藏或采用盲法。

1.2.2 研究對象 胃癌術(shù)后患者，無論何種手術(shù)方式。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組給予以四君子湯為基礎(chǔ)的健脾益氣方，中藥煎劑100mL，1次/d，并予腸內(nèi)營養(yǎng)液營養(yǎng)支持，對照組給予常規(guī)腸內(nèi)營養(yǎng)液，兩組營養(yǎng)供給途徑相同。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 免疫指標(biāo)：淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，如CD4、CD8、CD4/CD8 比值、免疫球蛋白 G（immunoglobulin，IgG）、IgA、IgM 等；營養(yǎng)指標(biāo)：清蛋白（albumin，Alb）、前清蛋白（prealbumin，PA）。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 合并心、腎、肝等重要臟器嚴(yán)重疾病者；伴有血液系統(tǒng)、全身性代謝性、感染性疾病的患者；圍手術(shù)期內(nèi)使用非指定營養(yǎng)液者；手術(shù)前半年內(nèi)已行放、化療的患者。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取和納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)兩名研究者獨(dú)立提取資料，交叉核對，如遇分歧討論解決。按預(yù)先制定的數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表雜志及時(shí)間等；②研究對象的基線特征，包括各組的樣本量、年齡、性別等；③干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)，藥物名稱、劑量、給藥時(shí)間等；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；⑤所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，按照Cochrane 5.2系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊針對RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容主要包括：①是否描述了具體的隨機(jī)分配方法，方法是否正確；②是否進(jìn)行隨機(jī)分配隱藏，方法是否正確；③是否采用盲法，對哪些人實(shí)施了盲法；④有無失訪或退出；⑤是否存在發(fā)表偏倚；⑥是否存在其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3版軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P≥0.1且I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2≥50%），分析其異質(zhì)性來源，若納入研究各亞組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及研究特征 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)112篇，通過Endnote軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)69篇；通過閱讀題目及摘要排除50篇，初篩出19篇；閱讀全文后排除文獻(xiàn)11篇，最終納入8個(gè)RCT[4-11]，8項(xiàng)研究的基本特征如表1所示。

共納入557例患者，其中試驗(yàn)組277例，對照組280例。各研究的試驗(yàn)組和對照組中患者年齡、性別、體重等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間基線一致，符合納入標(biāo)準(zhǔn)，具有良好的可比性。各研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖1。其中隨機(jī)分配方法評(píng)價(jià)為75%低風(fēng)險(xiǎn)；盲法評(píng)價(jià)為約10%低風(fēng)險(xiǎn)；失訪或退出、發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)隨機(jī)分配隱藏、方法及其他偏倚評(píng)價(jià)為不明風(fēng)險(xiǎn)來源。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 CD4 8項(xiàng)研究[4-11]的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：I2=81%，P＜0.00001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：MD=3.13，95%CI（1.22～5.04），剔除結(jié)論差異較大的鄺榮貴的研究，以及納入文獻(xiàn)研究數(shù)不足的劉英志與蔡駿的研究后，進(jìn)行敏感性分析，重新估計(jì)合并效應(yīng)量，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：I2=23%，P=0.27，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：MD=2.87，95%CI（1.93～3.81），P＜0.00001），表明健脾益氣方聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)可提高胃癌術(shù)后患者淋巴細(xì)胞CD4的數(shù)量，進(jìn)而提高免疫功能（P=0.001）。見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征表

圖1 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.2 CD8 5項(xiàng)研究[4,6-8,10]的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：I2=21%，P=0.28，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：MD=-1.34，95%CI（-2.50～-0.18），表明健脾益氣方聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)能降低胃癌術(shù)后患者淋巴細(xì)胞CD8的數(shù)量，因而能提高免疫功能（P=0.02）。見圖3。

圖2 兩組術(shù)后CD4的Meta分析

圖3 兩組術(shù)后CD8的Meta分析

2.2.3 CD4/CD8 8項(xiàng)研究[4-11]的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：I2=73%，P=0.0006，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：MD=0.25，95%CI（0.10～0.40），剔除結(jié)論差異較大的鄺榮貴的研究，以及納入文獻(xiàn)研究數(shù)不足的劉英志與蔡駿的研究后，進(jìn)行敏感性分析，重新估計(jì)合并效應(yīng)量，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：I2=0%，P=0.80，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：MD=0.23，95%CI（0.166～0.30），P＜0.00001），表明健脾益氣方聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)能提高胃癌術(shù)后患者淋巴細(xì)胞CD4/CD8的比值，進(jìn)而提高免疫功能（P=0.0009）。見圖4。

圖4 兩組術(shù)后CD4/CD8的Meta分析

2.2.4 IgG 6項(xiàng)研究[4-8,11]的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：I2=93%，P＜0.00001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：MD=2.47，95%CI（0.82～4.12），表明健脾益氣方聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)能提高胃癌術(shù)后患者淋巴細(xì)胞IgG的含量，進(jìn)而提高免疫功能（P=0.003）。見圖5。

2.2.5 IgA 6項(xiàng)研究[4-8,11]的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：I2=31%，P=0.20，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：MD=0.52，95%CI（0.34～0.69），表明健脾益氣方聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)能提高胃癌術(shù)后患者淋巴細(xì)胞IgA的含量，進(jìn)而提高免疫功能（P＜0.00001）。見圖6。

圖5 兩組術(shù)后IgG的Meta分析

圖6 兩組術(shù)后IgA的Meta分析

2.2.6 IgM 4項(xiàng)研究[4-6,11]的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：I2=54%，P=0.09，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：MD=0.31，95%CI（0.10～0.52），表明健脾益氣方聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)能提高胃癌術(shù)后患者淋巴細(xì)胞IgM的含量，進(jìn)而提高免疫功能（P=0.003）。見圖7。

2.2.7 清蛋白 7項(xiàng)研究[4-6,8-11]的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：I2=83%，P＜0.00001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：MD=2.80，95%CI（1.42～4.19），剔除異質(zhì)性較大的劉劍的研究后，進(jìn)行敏感性分析，重新估計(jì)合并效應(yīng)量，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：I2=2%，P=0.40，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：MD=2.35，95%CI（1.69～3.01），P=0.007，表明健脾益氣方聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)能提高胃癌術(shù)后患者清蛋白的含量，進(jìn)而提高營養(yǎng)狀況（P＜0.001）。見圖8。

2.2.8 前清蛋白 6項(xiàng)研究[4-6,8-9,11]的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：I2=92%，P＜0.00001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：MD=37.92，95%CI（13.13～62.70），剔除異質(zhì)性較大的劉劍的研究后，進(jìn)行敏感性分析，重新估計(jì)合并效應(yīng)量，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：I2=86%，P＜0.0001。異質(zhì)性較前減小，Meta分析結(jié)果顯示：MD=30.57，95%CI（8.33～52.80），P=0.007，表明健脾益氣方聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)能提高胃癌術(shù)后患者前清蛋白的含量，進(jìn)而提高營養(yǎng)狀況（P＜0.001）。見圖9。

圖8 兩組術(shù)后清蛋白的Meta分析

圖9 兩組術(shù)后前清蛋白的Meta分析

3 討論

手術(shù)是目前臨床上治療胃癌的首選方式，但腫瘤本身作為消耗性的疾病和手術(shù)造成的創(chuàng)傷和并發(fā)癥，均會(huì)導(dǎo)致患者的不同程度的營養(yǎng)不良和免疫抑制，從而影響胃癌患者術(shù)后的機(jī)體功能的恢復(fù)甚至進(jìn)一步的治療。因此，改善胃癌患者術(shù)后的免疫功能和營養(yǎng)狀況具有重要的臨床意義。在中國古代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中，并沒有確切的“胃癌”病名，但有相似癥狀疾病的記載，諸如“胃脘痛”“噎嗝”等。李東垣[12]云：“內(nèi)傷脾胃，乃傷其氣?！币虼耍鎳t(yī)學(xué)認(rèn)為，正氣虧虛是胃癌發(fā)生的基礎(chǔ)，其中以脾胃虛弱尤甚，加之痰阻、氣滯、血瘀、熱毒等病理因素的共同作用，導(dǎo)致胃癌的形成。而胃部手術(shù)更加損傷脾胃之氣，因此胃癌術(shù)后以脾虛證為主要病機(jī)，治療原則以扶正為主，本文研究的健脾益氣方是以四君子湯為基礎(chǔ)方，方中人參為君藥，治以補(bǔ)益中氣、健脾和胃，白術(shù)為臣，奏以健脾燥濕、益氣固表之功，佐以茯苓甘淡滲濕、健脾寧心，使藥甘草益氣補(bǔ)中、調(diào)和諸藥，共奏益氣健脾、除濕和胃之功，或夾滯夾濕，輔以理氣、祛濕之藥。有現(xiàn)代研究表明，四君子湯能減輕應(yīng)激炎癥反應(yīng)的激活程度[13]，改善免疫細(xì)胞分化，增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答，從而改善患者的免疫功能。

本Meta分析檢索并分析了2008年至2017國內(nèi)關(guān)于健脾益氣方聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌患者術(shù)后免疫功能和營養(yǎng)狀況的影響，結(jié)果顯示，健脾益氣方聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)在改善免疫功能，如CD4、CD4/CD8比值、IgG、IgA、IgM這些免疫指標(biāo)，均優(yōu)于單純常規(guī)營養(yǎng)治療，且兩組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明健脾益氣方聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)能改善胃癌術(shù)后患者的免疫功能。其中，試驗(yàn)組CD8的含量上卻低于觀察組，且兩組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析其原因，CD8細(xì)胞為抑制性T細(xì)胞，主要起免疫抑制的作用，CD8含量的降低在一定程度上提示患者的免疫抑制功能的降低，反之，患者的免疫功能有所提高。相較而言，CD4/CD8的百分比衡量術(shù)后患者免疫抑制程度更客觀[14]。綜上而言，健脾益氣方聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)有增強(qiáng)免疫的作用。健脾益氣方聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)在提高胃癌術(shù)后患者的營養(yǎng)狀況指標(biāo)，如清蛋白、前清蛋白的含量，均優(yōu)于單純腸內(nèi)營養(yǎng)組，且兩組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明健脾益氣方聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)能提高胃癌術(shù)后患者的營養(yǎng)狀況，從而加快患者的術(shù)后恢復(fù)。但由于某些研究的造成的異質(zhì)性大，因此進(jìn)行敏感性分析，其中圖2和圖4的鄺榮貴的研究與其余納入研究的結(jié)論差異較大，且納入研究的劉英志、蔡駿的研究在量上與他人差異較大，分別剔除造成異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)，重新估計(jì)合并效應(yīng)量后，異質(zhì)性減小，分別為（P=0.27）與（P=0.80）,兩者結(jié)果均未發(fā)生大的改變（P＜0.0001）；圖8和圖9劉劍的研究與各項(xiàng)研究異質(zhì)性差異較大，剔除該研究，重新估計(jì)合并效應(yīng)量后，圖8的異質(zhì)性減?。≒=0.40），結(jié)果未發(fā)生改變（P=0.007），圖9的異質(zhì)性減?。≒＜0.0001）,結(jié)果未發(fā)生改變（P=0.007）。綜上所言，經(jīng)過排除差別較大的研究，進(jìn)行敏感性分析后，結(jié)果均未發(fā)生大的變化，說明敏感性低，結(jié)果較為穩(wěn)健可信。

本研究尚存在以下局限性：①納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，其中2個(gè)研究未提及隨機(jī)，1個(gè)研究雖提及隨機(jī)，但未對隨機(jī)方法進(jìn)行描述，只有1個(gè)采用盲法，其余7個(gè)均未描述盲法的實(shí)施；②納入研究的干預(yù)措施基本一致，但因中藥運(yùn)用的靈活性，使干預(yù)不完全相同，存在有一定的臨床異質(zhì)性；③本研究只對國內(nèi)的臨床研究進(jìn)行分析，缺少外文RCT研究；④納入的研究中5個(gè)研究的患者均采用胃癌根治術(shù)，其中只有2個(gè)文獻(xiàn)提及采用全胃切除術(shù)或畢Ⅱ氏，其余3個(gè)研究均未描述胃癌切除是否有其他器官切除的情況；納入研究中僅2個(gè)提及腫瘤的分期，8篇文獻(xiàn)均未提及腫瘤轉(zhuǎn)移情況，因數(shù)據(jù)無法完全獲得，對結(jié)果可能造成偏差；⑤納入研究的基線資料雖基本一致，但因無法得到原始數(shù)據(jù)，在數(shù)據(jù)分析時(shí)缺少對患者術(shù)后與術(shù)前的對比，會(huì)對數(shù)據(jù)結(jié)果產(chǎn)生一定影響。因此，需要開展多中心、大樣本隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)，從而在一定程度上提高研究結(jié)論的可靠性。