射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭研究進(jìn)展

畢磊，張瑤

2013年，美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)（ACC/AHA）指南將左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）在40%～50%范圍內(nèi)的患者歸類為一種中間表型，但并無明確定義[1]。2016年5月，新的歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）心力衰竭（心衰）指南[2]提出，將射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭（HFmrEF）作為一個(gè)獨(dú)立的心衰表型以刺激對HFmrEF的研究，在接下來的2年里，致力于HFmrEF患者基本特征、病理生理和治療的研究數(shù)量迅速增長。就LVEF而言，HFmrEF（LVEF 40%～49%）在射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭（HFrEF）（LVEF＜40%）和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）（LVEF＞50%）中處于中間位置，HFmrEF患者是否代表一個(gè)獨(dú)特的病理生理過程或僅是HFrEF和HFpEF間的過渡狀態(tài)則是問題的關(guān)鍵。本文將根據(jù)最近的觀察研究及來自于心衰患者大型注冊中心的數(shù)據(jù)分析結(jié)果做一綜述。

1 射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭的相關(guān)概念

2016年ESC急慢性心衰的診斷與治療指南對HFmrEF概念的提出，填補(bǔ)了介于HFrEF和HFpEF之間的心衰患者概念的“灰色區(qū)域”。根據(jù)ESC指南，HFmrEF的明確診斷需滿足以下條件：①具有心衰癥狀和/或體征；②LVEF 40%～49%；③利鈉肽水平升高（B型腦鈉肽，BNP≥35 pg/ml或N末端BNP前體，NT-proBNP≥125 pg/ml）④相關(guān)結(jié)構(gòu)性心臟疾病：左心室肥厚（男性左室質(zhì)量指數(shù)≥115 g/m2，女性≥95 g/m2）或左心房擴(kuò)大（左心房容積指數(shù)＞34 ml/m2）或舒張功能紊亂（心室舒張?jiān)缙诙獍暄鞯姆逯邓俣扰c舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度比值-E/e'≥13且間隔和側(cè)壁的e'＜9 cm/s）[2]。

2 射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭的病因

多個(gè)研究數(shù)據(jù)顯示，HFmrEF患者在缺血性病因方面似乎與HFrEF相似。HFrEF和HFmrEF患者表現(xiàn)出較高比例的缺血性心臟病和特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病，而高血壓性心臟病和瓣膜性心臟病則是HFpEF更常見的病因。在Swedish Heart Failure Registry包含的42 987例患者中，缺血性心臟病在HFrEF患者中的百分比為60%，HFmrEF中為61%，而HFpEF為52%[3]。Chioncel等[4]報(bào)道了9134例在ESC Heart Failure Long-Term Registry記錄的患者，發(fā)現(xiàn)缺血性病因在HFrEF患者中占48.6%，在HFmrEF中占41.8%，而在HFpEF中僅23.7%。Rickenbacher等[5]對TIME-CHF試驗(yàn)進(jìn)行了事后分析，其中包括622例有癥狀的老年心衰患者，發(fā)現(xiàn)HFrEF、HFmrEF和HFpEF的缺血性病因分別占58.2%、56.5%和31.3%。因此，在病因?qū)W方面，HFmrEF患者更接近于HFrEF。

3 射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭的流行病學(xué)

據(jù)最近發(fā)表的臨床研究結(jié)果和來自注冊中心的數(shù)據(jù)分析顯示，HFmrEF患者可占全部心衰患者的四分之一[4,6-11]。在美國有超過650萬的心衰患者，隨著人口老齡化，這一數(shù)值還將繼續(xù)增長[12]。最近研究顯示，HFmrEF所占心衰患者百分比在13%～24%間[9,10,13]，說明美國約有160萬心衰患者為HFmrEF。Get With The Guidelines-Heart Failure（GWTGHF）注冊中心的時(shí)間趨勢分析顯示，自2005～2010年，雖然HFpEF患者的百分比從33%增加到39%，HFrEF的百分比從52%下降到47%，但HFmrEF患者的比例在此期間穩(wěn)定在13%～15%間[14]。

4 射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭的病理生理

目前關(guān)于HFmrEF病理生理機(jī)制的研究很有限[6]。根據(jù)對來自不同病理生理過程（心肌牽張、炎癥、新生血管形成、氧化應(yīng)激）的37種生物標(biāo)志物的測定，顯示急性HFrEF患者的生物標(biāo)志物主要與心臟牽張有關(guān)，而HFpEF患者的生物標(biāo)志物主要與炎癥有關(guān)[15]。然而，HFmrEF患者的生物標(biāo)志物顯示出介于心臟牽張與炎癥之間的相關(guān)性[15]。對于HFmrEF的病理生理機(jī)制，有待更多研究證明。

5 射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭的臨床特點(diǎn)

盡管HFrEF、HFmrEF和HFpEF在臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和生活質(zhì)量方面有相似之處，但HFmrEF患者常被認(rèn)為是具有HFrEF和HFpEF特征的中間患者群體。然而，與HFpEF相比，HFmrEF患者通常更年輕，且男性居多。在這些特征方面，HFmrEF更接近于HFrEF。最重要的是，二者在冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）的患病率較高、新發(fā)缺血性心臟?。↖HD）事件的風(fēng)險(xiǎn)較大這一特點(diǎn)上更加相似[9]。此外，相較于HFpEF，陳舊心肌梗死和血管再生在HFmrEF和HFrEF患者中更為普遍[3]。但HFmrEF患者比HFrEF更易伴有高血壓和糖尿病，且房顫和左心室肥厚的患病率較高，但左室和心房擴(kuò)張的患病率較低[4]。據(jù)心衰患者住院最常見誘因分析顯示，無論LVEF基線如何，呼吸道感染、心律失常、心肌缺血和藥物不依從性都是最主要的[10,11]。然而，這些因素作為HFmrEF患者急性發(fā)作的誘發(fā)因素與HFrEF和HFpEF相比卻是中度的。

6 射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭的預(yù)后

大多數(shù)研究表明，HFpEF的預(yù)后略優(yōu)于HFrEF患者，尤其是在年齡差異校正后。目前有幾個(gè)研究對HFrEF、HFmrEF與HFpEF患者預(yù)后進(jìn)行了比較。在OPTIMIZEHF統(tǒng)計(jì)中，HFrEF患者死亡率為3.9%，HFmrEF為3%，HFpEF為2.9%[16]。在ADHERE探究中發(fā)現(xiàn)，LVEF＜25%的患者入院病死率為4.7%，LVEF在25%～40%間為3.4%，LVEF在41%～54%間為3.2%，而LVEF≥55%時(shí)為3.0%[17]。在ALARM-HF所納入4953例診斷心衰的住院患者中25%為HFmrEF[18]，發(fā)現(xiàn)與HFrEF、HFpEF相比，HFmrEF患者因急性冠脈綜合征（38.6%，P＜0.01）或感染（17%，P＜0.01）而入院的比率更高。HFmrEF患者入院時(shí)最常見的臨床表現(xiàn)是急性肺水腫、急性初發(fā)心力衰竭或房顫/撲動(dòng)。HFmrEF全因住院死亡率或30 d死亡率的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于HFrEF（風(fēng)險(xiǎn)比[HR]=0.64，P=0.03），但與HFpEF相似（HR=1.03，P=0.92）。The Get With The Guidelines?-HF（GWTG-HF）Registry[19]納入39982個(gè)來自于美國的心衰住院患者，其中HFmrEF占8.2%。顯示HFrEF、HFmrEF和HFpEF患者的5年死亡率相似，分別為75.3%、75.7%和75.6%。HFmrEF患者的再入院率略高于HFpEF組，分別為85.7%和84%。在RICA Registry[11]中，包括2753例來自于西班牙內(nèi)科病區(qū)的心衰患者，其中10.2%為HFmrEF。數(shù)據(jù)表明HFrEF患者的1年死亡率顯著高于HFmrEF和HFpEF，分別為28%、20%和22%。而三組患者的30 d和1年再入院率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

比較LVEF＜40%和≥40%的心衰患者死亡率預(yù)測因子時(shí)，兩組中的大多數(shù)預(yù)測特征相似。最近，更多的研究對HFmrEF患者的不同特征進(jìn)行分析，這些特征可預(yù)測每個(gè)心衰組患者的死亡率增加。Swedish Heart Failure Registry研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病對HFmrEF和HFrEF患者死亡率的預(yù)測高于HFpEF患者[8]。同時(shí)，在另一項(xiàng)獨(dú)立研究中發(fā)現(xiàn)，與其他心衰患者組相比，年齡85歲和COPD與HFmrEF組出院后1年內(nèi)更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[13]。

7 射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭的管理

ESC指南沒有給出管理HFmrEF患者的具體建議，由于一些HFmrEF患者曾被納入HFpEF患者的臨床試驗(yàn)中，目前ESC指南[2]建議HFmrEF患者的治療方案應(yīng)基于HFpEF的試驗(yàn)證據(jù)。同時(shí)，推薦伴有充血性心衰的HFmrEF患者使用利尿劑減緩癥狀和體征[2]。過去幾年內(nèi)，在HFrEF患者治療中顯示出有益作用的幾種藥物，在特異性靶向治療HFpEF的試驗(yàn)中僅顯示出中性效應(yīng)。而一些已發(fā)表的回顧性分析表明，HFmrEF能在這些藥物的治療中顯著獲益。根據(jù)CHART-2的研究[9]，ACEIs、ARBs、MRAs、β受體阻滯劑、他汀類藥物、鈣通道阻滯劑和利尿劑對HFmrEF預(yù)后的影響不同于HFpEF患者，但幾乎與HFrEF患者相當(dāng)[9]。β受體阻滯劑的使用與HFmrEF和HFrEF死亡率的改善呈正相關(guān)，而在HFpEF患者中則不顯著[9]。利尿劑在HFmrEF和HFrEF的預(yù)后中有負(fù)面影響，但在HFpEF患者中則無，而他汀類藥物的使用與HFpEF的死亡率降低有關(guān)，而與HFmrEF和HFrEF無關(guān)[9]。在Swedish Heart Failure registry[20]的分析中也獲得了類似的發(fā)現(xiàn)，使用β受體阻滯劑能夠降低伴CAD的HFmrEF患者的1年死亡率，但非CAD的HFmrEF患者則無改善。而使用ACEIs和ARBs，無論是否存在CAD都能有效降低HFmrEF患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，在這項(xiàng)研究中利尿劑對HFmrEF患者的生存表現(xiàn)出負(fù)面影響。在11個(gè)雙盲隨機(jī)試驗(yàn)的個(gè)體患者水平分析中，應(yīng)用β受體阻滯劑在HFmrEF患者中受益同樣得到證實(shí)[21]。除左心室射血分?jǐn)?shù)≥50%外，β受體阻滯劑能夠改善所有LVEF水平的竇性心律患者的死亡率，但在房顫患者中則無改善。CHARM Programme（坎地沙坦與心衰：降低死亡率和發(fā)病率的評(píng)估）[22]最近發(fā)表的數(shù)據(jù)分析顯示，與安慰劑相比，應(yīng)用坎地沙坦使HFrEF和HFmrEF患者主要終點(diǎn)事件顯著改善，且改善率具有相似的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而HFpEF則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。根據(jù)醛固酮拮抗試驗(yàn)治療心臟功能保留的心力衰竭（TOPCAT）[23]的結(jié)果，表明使用螺內(nèi)酯使HFpEF中LVEF在45%～49%的患者主要終點(diǎn)降低（包括心血管性死亡、心臟驟停和心衰入院等），而LVEF超過60%時(shí)則無。

總之，HFmrEF作為獨(dú)立的心衰表型概念的引入，已實(shí)現(xiàn)了其引起關(guān)注的目的。對HFpEF、HFmrEF和HFrEF患者的臨床特征、合并癥、終點(diǎn)和預(yù)后的比較，使得將HFmrEF歸類于一種中間表型，且比起HFpEF更接近于HFrEF。盡管LVEF是心衰診斷的基石之一，但它可能不是指導(dǎo)治療決策的完美工具，診斷心衰更精確的方法還有待發(fā)掘。希望有更多的研究證明針對HFmrEF患者的治療策略，以便使患者受益。