原發(fā)性凍結(jié)肩病理機制及治療方案的研究進(jìn)展

李林 汪方 李立 李鳴

作者單位：201600 上海市第一人民醫(yī)院創(chuàng)傷骨科

原發(fā)性粘連性肩關(guān)節(jié)囊炎，又稱凍結(jié)肩，發(fā)病率高，現(xiàn)將其概念變化、病理機制及治療方案等方面作一綜述。

一、概念變化

法國病理學(xué)家Duplay 和美國病理學(xué)家Putam 于19 世紀(jì)晚期首次描述，并稱其為盂肱關(guān)節(jié)炎即肩關(guān)節(jié)周圍炎［1］。凍結(jié)肩一詞最早于1934 年由Codman 提出，將其描述為一種以肌肉痙攣和盂肱關(guān)節(jié)僵硬為表現(xiàn)的臨床綜合征。l946 年，Neviaser［2］首次提出肩關(guān)節(jié)僵硬的本質(zhì)是粘連性關(guān)節(jié)囊炎，現(xiàn)如今這個名稱被醫(yī)療工作者熟知并廣泛使用。但這個概念包括了由外傷等繼發(fā)性因素引起的肩關(guān)節(jié)僵硬，因此人們又將排除繼發(fā)性因素的關(guān)節(jié)僵硬叫做凍結(jié)肩。多年來人們提出了很多種肩關(guān)節(jié)僵硬的分類方式，其中最常見的分類方式是將肩關(guān)節(jié)僵硬分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。

二、發(fā)病機制

人們至今尚未完全摘除凍結(jié)肩的發(fā)病原因這一神秘面紗。除病因不同外，原發(fā)性與繼發(fā)性凍結(jié)肩在組織病理和影像學(xué)方面無明顯差異，均表現(xiàn)為肩袖間隙的炎癥和纖維化［3］；MRI 顯示喙肱韌帶縮短和增厚，關(guān)節(jié)囊攣縮，容積減少［4］。目前醫(yī)學(xué)界關(guān)于凍結(jié)肩發(fā)病機制的觀點有很多，其中炎癥反應(yīng)機制和纖維化機制被廣泛認(rèn)可，還有神經(jīng)炎癥機制和內(nèi)分泌機制。

1. 炎癥反應(yīng)機制：1896 年，Duplay 認(rèn)為肩關(guān)節(jié)僵硬是由肩峰下滑囊炎所引起，而Codman 認(rèn)為炎癥位于肩袖肌腱處［5］，1945 年，Neviaser［2］發(fā)現(xiàn)了位于肩關(guān)節(jié)囊滑膜的慢性炎癥，并提出肩關(guān)節(jié)囊的纖維化才是導(dǎo)致關(guān)節(jié)僵硬的原因［6］。Hand 等［3］2007 年發(fā)現(xiàn)大量炎癥細(xì)胞存在于肩關(guān)節(jié)組織當(dāng)中，這從微觀上進(jìn)一步解釋了炎癥反應(yīng)機制。Fan 等［7］發(fā)現(xiàn)一些炎癥因子在凍結(jié)肩的發(fā)病過程過度表達(dá), 這些因子包括白細(xì)胞介素（interleukins，ILs）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等。2013 年Lho 等［8］通過關(guān)節(jié)鏡對14 例原發(fā)性凍結(jié)肩患者和7 例肩關(guān)節(jié)不穩(wěn)患者進(jìn)行肩關(guān)節(jié)囊和肩峰下滑囊的活組織病理檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)凍結(jié)肩患者關(guān)節(jié)囊及肩峰下滑囊中多種炎癥因子的表達(dá)均高于肩關(guān)節(jié)不穩(wěn)患者。以上研究均提示凍結(jié)肩的發(fā)生與炎癥因子的高表達(dá)有關(guān)。

2. 纖維化機制：Hand 等［3］發(fā)現(xiàn)凍結(jié)肩患者的核磁共振圖像上存在關(guān)節(jié)囊增厚的現(xiàn)象；Bunker［9］對12 例保守治療無效的凍結(jié)肩患者進(jìn)行手術(shù)治療，并對術(shù)中標(biāo)本進(jìn)行免疫組化檢查，結(jié)果提示肩關(guān)節(jié)周圍組織發(fā)生了纖維化、攣縮，并從中提取出膠原蛋白，卻未發(fā)現(xiàn)明顯的炎癥因子，故對炎癥反應(yīng)機制提出質(zhì)疑。目前認(rèn)為纖維化相關(guān)因子主要包括轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和基質(zhì)金屬蛋白酶家族（matrix metalloproteinase，MMPs），TGF-β 由人體內(nèi)多種細(xì)胞分泌，并具有拮抗炎癥與促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)的重要作用。TGF-β 還可以促進(jìn)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞［10］。MMPs 能夠降解細(xì)胞基質(zhì)中絕大多數(shù)的膠原纖維。李宏云等［11］通過對比實驗，發(fā)現(xiàn)凍結(jié)肩關(guān)節(jié)囊TGF-β 和MMPS 表達(dá)均明顯升高，其中MMP1、MMP3 和 MMP12 升高最為明顯，這幾種蛋白酶均是參與膠原降解及纖維化過程的重要蛋白酶。因此認(rèn)為凍結(jié)肩患者最主要的病理改變?yōu)槔w維化，攣縮的關(guān)節(jié)囊縮小了肱骨的活動空間，導(dǎo)致肩關(guān)節(jié)的活動度下降。

3. 神經(jīng)源性炎癥機制：神經(jīng)炎癥機制嘗試解釋凍結(jié)肩引起疼痛的原因。有研究表明凍結(jié)肩患者的疼痛可能與一些疼痛相關(guān)蛋白的高表達(dá)有關(guān)，例如降鈣素基因（calcitonin gene-related peptide，CGRP）、P 物質(zhì)（substance P，SP）、蛋白基因產(chǎn)物9.5（protein gene product 9.5，PGP9.5）和生長相關(guān)蛋白43（growth associated protein 43，GAP43）［12］等。CGRP 是一種廣泛存在于哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)肽，具有很強的血管擴張作用，能夠抑制SP 的降解，促進(jìn)感覺神經(jīng)末梢釋放SP。SP 是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，被認(rèn)為和疼痛產(chǎn)生密切相關(guān)。由SP 和CGRP 介導(dǎo)的神經(jīng)源性炎癥引起組織的血管擴張、血管通透性增強，造成局部充血，血漿蛋白外滲，組織水腫，可導(dǎo)致痛覺過敏。GAP43 是一種能夠促進(jìn)神經(jīng)生長的標(biāo)記蛋白，可用于區(qū)分新生神經(jīng)纖維和已存在的外周神經(jīng)纖維。PGP 9.5 與神經(jīng)纖維的數(shù)量成正相關(guān)關(guān)系，因此可以通過這些蛋白或因子的數(shù)量推測局部神經(jīng)纖維的情況。因此促神經(jīng)生長因子的表達(dá)增加以及新生神經(jīng)纖維的數(shù)目增多［13］可以認(rèn)為是導(dǎo)致凍結(jié)肩患者劇烈疼痛的原因。

4. 內(nèi)分泌機制：糖尿病不僅是凍結(jié)肩的高危因素，并且嚴(yán)重減緩凍結(jié)肩患者的功能恢復(fù)，影響其預(yù)后。糖尿病患者晚期的神經(jīng)、血管并發(fā)癥可能促進(jìn)凍結(jié)肩的發(fā)生［14］。Choy等［15］發(fā)現(xiàn)凍結(jié)肩可能與性激素水平異常有關(guān)。

三、病程及診斷標(biāo)準(zhǔn)

《美國物理治療協(xié)會骨科分會和美國骨科和運動物理治療雜志》制定凍結(jié)肩臨床實踐指南則將粘連性肩關(guān)節(jié)囊炎（即凍結(jié)肩）分為4 個階段，1 期：一般持續(xù)3 個月。患者癥狀常表現(xiàn)為各個方向的活動末尾時出現(xiàn)劇烈疼痛，存在靜息痛，睡眠不佳。此時肩關(guān)節(jié)囊尚未出現(xiàn)粘連和攣縮，關(guān)節(jié)活動度很少受限或不受限。外旋范圍下降是此期的標(biāo)志性改變。2期：即漸凍期，臨床癥狀逐漸加重，該期通常持續(xù)3～9 個月。此期通過病理檢測可以發(fā)現(xiàn)肩峰下滑囊存在炎癥。3 期：冰凍期，該期持續(xù)9～15 個月。此期顯著的病理改變?yōu)殛P(guān)節(jié)囊的纖維化，進(jìn)而是關(guān)節(jié)發(fā)生攣縮，關(guān)節(jié)活動受限明顯加重。4 期：即解凍期，患者疼痛癥狀較前期減輕，開始好轉(zhuǎn)。但是嚴(yán)重的僵硬仍然會持續(xù)15～24 個月。起初，人們相信凍結(jié)肩最終都會逐漸恢復(fù)，時間為2 年左右。然而現(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)部分患者無法恢復(fù)到完全正常，并且輕度的肩關(guān)節(jié)活動受限會長期存在，Shaffer 等［16］發(fā)現(xiàn)即使在7 年之后，仍有近一半的患者存在不同程度的功能受限。故凍結(jié)肩病程長且不經(jīng)治療難以得到康復(fù)，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)及時進(jìn)行干預(yù)。

目前世界衛(wèi)生組織尚未制定原發(fā)性凍結(jié)肩診斷及治療指南，臨床上主要根據(jù)患者病史及體征進(jìn)行診斷，但本文認(rèn)為作出凍結(jié)肩的診斷應(yīng)具備下列基本條件：患側(cè)相對于健側(cè)存在肩部進(jìn)行性的主動及被動活動范圍受限；沒有肩關(guān)節(jié)創(chuàng)傷或手術(shù)史；影像學(xué)上沒有明顯異常［17］。如有嚴(yán)重的疼痛以夜間尤甚導(dǎo)致患者睡眠困難、主動外旋受限則可以幫助進(jìn)一步明確診斷，因此對懷疑是原發(fā)性凍結(jié)肩的患者進(jìn)行詳細(xì)的病史詢問及體格檢查是十分必要的。除了了解癥狀輕重，還需詢問患者的外傷史、手術(shù)史等以了解有無繼發(fā)因素，同時需了解患者有無糖尿病等高危因素。體檢包括檢查肩部外觀，觀察疼痛與活動的關(guān)系等。凍結(jié)肩的診斷是排他性診斷，需排除骨折、脫位、骨關(guān)節(jié)炎等疾病。

實驗室檢查大多起到輔助鑒別的作用。凍結(jié)肩的影像學(xué)檢查大多無明顯的異常表現(xiàn)，檢查的目的主要是排除其他可能的診斷。超聲檢查既不會加重患者肩部病情，又因為價格相對廉價不會成為就診的負(fù)擔(dān)，故可用于首診以便醫(yī)師了解患者肩部情況。

四、治療方式

盡管尚無公認(rèn)的臨床治療指南及標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，但毫無疑問的是必須采取某種治療方式，無論是手術(shù)治療或非手術(shù)治療，來改善患者的疼痛及運動情況。

（一）非手術(shù)治療

1. 健康教育：對患者普及凍結(jié)肩的相關(guān)知識，包括發(fā)病率、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、治療方案、預(yù)后等各個方面，這種方式可以增加患者對疾病的了解，消除內(nèi)心的恐懼，提高對治療方案及治療醫(yī)師的信心與信任。同時需告知患者目前治療方案的局限性，使其明白仍有一定幾率，長期保留一定程度的功能受限，以免患者盲目樂觀，抱有過高的期望。

2. 藥物治療：臨床上使用多種非類固醇消炎藥來治療凍結(jié)肩，原理是抑制與疼痛產(chǎn)生相關(guān)的前列腺素，達(dá)到止痛作用。Dudkiewics 等［18］進(jìn)行了長達(dá)近10 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)口服藥物能夠有效緩解肩部疼痛，繼而促進(jìn)活動恢復(fù)。也有研究表明口服藥物治療雖然可以改善關(guān)節(jié)活動度、緩解疼痛，但有效治療時間僅僅為6 周［19］。

3. 物理治療：對于病程少于3～6 個月或初次治療的凍結(jié)肩患者，臨床醫(yī)師常選擇物理治療作為初始治療的方法。物理治療的方法有很多，其中最常見的兩種療法是肢體被動活動和關(guān)節(jié)囊牽拉。Dierks 等［20］的研究發(fā)現(xiàn)：輕柔鍛煉組12 個月后達(dá)到無痛活動的比例為64%，24 個月后有89% 的患者Constant 評分大于80 分，而強化鍛煉組2 年后治愈率僅為63%，兩組結(jié)果差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。雖然物理治療已被廣泛應(yīng)用，但一直缺少高質(zhì)量的實驗及文章來對療效進(jìn)行驗證和支持，主要問題包括樣本量少、失訪率高、隨訪時間短等。

4. 激素注射：常見的用來治療凍結(jié)肩的激素注射方式有關(guān)節(jié)周圍注射即扳機點注射、神經(jīng)阻滯、關(guān)節(jié)內(nèi)注射和肩峰下注射，其中最常用的方法為關(guān)節(jié)內(nèi)和肩峰下注射。然而激素注射治療并不是完全無害的，可能會出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、慢性化膿性關(guān)節(jié)炎等并發(fā)癥。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射因為關(guān)節(jié)囊的存在所以有位置明確、范圍局限的優(yōu)點，有文章［21］提出關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射比口服藥物起效更快。Carette 等［22］對93 例凍結(jié)肩患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)6 周內(nèi)物理治療聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的療效比單獨物理治療更好，而遠(yuǎn)期療效相似。

5. 關(guān)節(jié)囊減張：也稱為減張性關(guān)節(jié)造影或斷帶術(shù)，由Payr 于1931 年首先報道，原理是通過向肩關(guān)節(jié)內(nèi)注入液體來撕裂盂肱關(guān)節(jié)囊。Buchbinder 等［23］研究了關(guān)節(jié)囊減張的相關(guān)文獻(xiàn)，他認(rèn)為關(guān)節(jié)囊減張可短期內(nèi)緩解疼痛、改善活動度，但是否長期有效仍需進(jìn)一步研究。

6. 關(guān)節(jié)松動術(shù)：其中應(yīng)用較廣的是澳大利亞的“麥特蘭德”手法以及北歐的骨科徒手治療方法。治療師首先對患者肩關(guān)節(jié)進(jìn)行放松，接著對肩胛胸壁復(fù)合體分別進(jìn)行牽引、各向滑動、擺動及松動治療。舒洪波等［24］進(jìn)行了臨床回顧性研究，結(jié)果提示關(guān)節(jié)松動術(shù)的治愈率較高，療效可靠。Vermeule 等［25］的實驗發(fā)現(xiàn)低級和高級松動術(shù)均可以緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)活動度，早期高級松動技術(shù)組效果稍好，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，松動術(shù)與其他治療方式的長期療效亦未見明顯差異。Bulgen 等［26］的實驗將41 例患者隨機分為4 組，關(guān)節(jié)腔和肩峰下注射組、關(guān)節(jié)松動術(shù)組、冰療/ 本體感覺神經(jīng)肌肉易化技術(shù)組和不進(jìn)行治療（鐘擺運動）組，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)松動術(shù)組最初的4 周中療效稍差于接受關(guān)節(jié)內(nèi)和肩峰下注射的患者，但6 個月后與其他組的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

（二）手術(shù)治療

1. 麻醉下手法松解：麻醉下手法松解的治療原理是通過手法被動牽拉撕裂肩關(guān)節(jié)內(nèi)韌帶和關(guān)節(jié)囊［27］。麻醉下手法松解的具體操作［1］：靜脈麻醉后，操作者握住患者上臂，按照前屈、外旋、外展、內(nèi)旋的順序進(jìn)行松解。松解的要點就是要盡量減小肱骨端的力臂且盡量增大施力面積。2000年，Dodenhoff 等［28］運用該方法治療凍結(jié)肩患者，發(fā)現(xiàn)治療效率高于傳統(tǒng)治療方式。Thomas 等［29］使用麻醉下手法松解聯(lián)合關(guān)節(jié)腔激素注射的方法治療凍結(jié)肩患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種方法的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于單純采用麻醉下手法松解。然而，Kivimaki 等［30］的實驗發(fā)現(xiàn)麻醉下手法松解組與常規(guī)物理治療加運動組在疼痛緩解和功能恢復(fù)方面沒有明顯差別。

2. 關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)囊松解：關(guān)節(jié)鏡下松解術(shù)對患者的損傷較小。Uppal 等［31］回顧了關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)囊松解的相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)囊松解術(shù)對于病程較長、保守治療無效的凍結(jié)肩患者是一個理想的選擇。目前松解的方式有選擇性松解法和非選擇性（360° 松解）松解法。Diwan 等［32］的研究發(fā)現(xiàn)非選擇性松解的患者關(guān)節(jié)受限情況改善的更加明顯。而Chen 等［33］的研究結(jié)果卻與之不同，他們認(rèn)為雖然360° 松解的短期療效更好，但長期效果與前者沒有明顯差異。

3. 開放手術(shù)松解術(shù)：開放手術(shù)目前主要用于無法使用關(guān)節(jié)鏡的情況，如內(nèi)固定存留的肩關(guān)節(jié)僵硬患者。但開放手術(shù)相比于關(guān)節(jié)鏡手術(shù)劣勢很大：關(guān)節(jié)囊后方很難完全松解，術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥更多，患者恢復(fù)時間更長。

五、總結(jié)與展望

凍結(jié)肩發(fā)病率較高，病程通常較長，凍結(jié)肩的發(fā)病機制尚需進(jìn)一步研究；沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床上主要根據(jù)病史及體征進(jìn)行診斷；治療方式的選擇尚無明確的指南且臨床醫(yī)師對每一種治療方案的療效尚未達(dá)成共識，現(xiàn)在治療方案的選擇主要依靠臨床醫(yī)生的經(jīng)驗，激素注射、物理治療、關(guān)節(jié)松動術(shù)等保守治療方案更為患者所接受，應(yīng)用較廣，頑固性凍結(jié)肩可以考慮手術(shù)治療，但應(yīng)以經(jīng)過正規(guī)的保守治療仍然沒有明顯改善為前提。相信隨著基礎(chǔ)科學(xué)和臨床研究的進(jìn)步，會對凍結(jié)肩有更清晰的認(rèn)識，治療理念也會更加合理、完善。