肘關(guān)節(jié)異位骨化發(fā)病因素及診治進(jìn)展

居家寶 寇玉輝，2 張殿英,2,3 姜保國(guó),2

作者單位：100044 北京大學(xué)人民醫(yī)院創(chuàng)傷骨科1；100044 北京大學(xué)人民醫(yī)院創(chuàng)傷與神經(jīng)再生研究所2；100044 北京大學(xué)濱海醫(yī)院骨科3

肘關(guān)節(jié)異位骨化（heterotopic ossification，HO）是指軟組織或關(guān)節(jié)內(nèi)骨骼以外新生骨形成的病理過程，常見于嚴(yán)重創(chuàng)傷及骨形態(tài)蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）受體基因突變的患者［1］。臨床癥狀包括局部疼痛、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限和神經(jīng)功能紊亂等。目前用于預(yù)防HO 的措施效果有限，手術(shù)切除病灶是主要的治療手段，但難以解決疼痛和關(guān)節(jié)攣縮等慢性后遺癥。即使手術(shù)切除，術(shù)后也存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)主要就HO 的流行病學(xué)、病因、臨床診斷及治療等三方面進(jìn)行綜述。

一、流行病學(xué)及病因

肘關(guān)節(jié)HO 病因分原發(fā)和繼發(fā)兩大類，不同病因其流行病學(xué)存在差異。原發(fā)性HO 見于罕見的遺傳性疾病，如進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良癥（fibrodysplasia ossificans progressive，F(xiàn)OP） 和 進(jìn) 行 性 骨 發(fā) 育 異 常（progressive osseous heteroplasia，POH）。FOP 是由于BMPI 型受體，活化素受體樣激酶2（activin receptor-like kinase 2，ALK2）R206H 雜合突變所致［2］，自發(fā)性軟組織炎癥及創(chuàng)傷可誘發(fā)HO，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)強(qiáng)直。FOP 是一種罕見病，西方國(guó)家患病率約為1 ∶2 000 000，國(guó)內(nèi)目前確診患者109 例［3］。POH 是一種常染色體顯性遺傳病，由于GNAS 雜合突變所致膜內(nèi)骨形成，可散發(fā)，也可家族性發(fā)病，HO 從真皮向深部組織進(jìn)行性進(jìn)展是最具特征性的表現(xiàn)［4］。

繼發(fā)性HO 常見病因包括創(chuàng)傷、燒傷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。一項(xiàng)關(guān)于HO 的系統(tǒng)綜述共納入39 篇文獻(xiàn)587 例患者（626 個(gè)肘關(guān)節(jié)），在626 個(gè)肘關(guān)節(jié)中、創(chuàng)傷所致343 個(gè)（54.8%）、燒傷所致174 個(gè)（27.8%），創(chuàng)傷性腦損傷所致109 個(gè)（17.4%）［5］。肘關(guān)節(jié)是燒傷患者HO 最常見的部位，傷后3 個(gè)月可表出現(xiàn)明顯疼痛及關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。一項(xiàng)納入2 979 例燒傷患者的多中心研究提示HO 的發(fā)病率約3.5%，98 例HO的患者中97 例為肢體燒傷，96 例行肢體植皮手術(shù)。燒傷體表面積大于30%及肢體燒傷行皮膚移植者HO發(fā)病率顯著增加［6］。 肘關(guān)節(jié)骨折后HO 發(fā)病率為7%～21%［7］。一項(xiàng)納入786 例肘關(guān)節(jié)骨折的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后55 例（7%）患者出現(xiàn)影響肘關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍的HO。不同骨折類型發(fā)病率有所差異，鷹嘴合并橈骨頭骨折無HO 發(fā)生，而漂浮肘約36% 發(fā)生HO。此外，多因素分析提示肘關(guān)節(jié)骨折受傷至手術(shù)時(shí)間超過1 周，或肘關(guān)節(jié)制動(dòng)超過2 周是HO 的危險(xiǎn)因素［8］。Park 等［9］回顧性分析了162 例行尺側(cè)副韌帶重建術(shù)的患者，共8 例（4.9%）發(fā)生HO，2 例患者無明顯癥狀。這項(xiàng)研究提示無論骨折還是手術(shù)操作導(dǎo)致的創(chuàng)傷所引起的局部炎癥反應(yīng)是HO 的始動(dòng)因素。

Robinson 等［10］在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)相比于擇期全肘關(guān)節(jié)置換，創(chuàng)傷后行全肘關(guān)節(jié)置換明顯增加了術(shù)后HO發(fā)病率。Baghdadi 等［11］在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)肥胖患者在全肘關(guān)節(jié)置換術(shù)后HO 風(fēng)險(xiǎn)提高了3 倍。一項(xiàng)關(guān)于全肘關(guān)節(jié)置換術(shù)后HO 的系統(tǒng)綜述提示，45 項(xiàng)研究共納入2 256 例患者，233 例（10%）術(shù)后影像檢查發(fā)現(xiàn)HO，59 例（3%）存在臨床癥狀，13 例（0.6%）因HO 行翻修手術(shù)。由此可見全肘關(guān)節(jié)置換術(shù)后HO 發(fā)病率因原發(fā)疾病不同各異，關(guān)節(jié)強(qiáng)直術(shù)后7%（2/29），骨關(guān)節(jié)炎術(shù)后5%（1/19），創(chuàng)傷后關(guān)節(jié)炎4%（4/108），肱骨遠(yuǎn)端骨折3%（9/330），類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1%（5/371），骨折不愈合1%（1/123）［12］。 HO 發(fā)病率如此之高，明顯影響了肘關(guān)節(jié)的功能［13-14］。一項(xiàng)因HO 行手術(shù)治療的調(diào)查提示，626 例患者術(shù)前平均關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍29°（0°～65°），屈曲60°（0°～10°），伸直受限31°（0°～72°）。193 例患者關(guān)節(jié)強(qiáng)直，433 例關(guān)節(jié)部分活動(dòng)受限，活動(dòng)范圍44°（11°～65°），伸直受限47°（26°～72°）。HO 嚴(yán)重限制了關(guān)節(jié)活動(dòng)，影響了日常生活質(zhì)量［5］。

二、臨床診斷

HO 可導(dǎo)致功能障礙，臨床癥狀包括疼痛、腫脹、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、伴或不伴尺神經(jīng)感覺或運(yùn)動(dòng)障礙。由于傷后肘關(guān)節(jié)長(zhǎng)時(shí)間制動(dòng)所致關(guān)節(jié)僵硬增加了HO 診斷的難度［15-16］。X平片檢查有助于明確診斷，并可指導(dǎo)手術(shù)方案的制定。1994 年，Hasting 和Graham［17］綜合影像學(xué)表現(xiàn)及臨床功能提出了HO 的分型，見表1。此外，最初用于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后HO分型的Brooker 系統(tǒng)也可應(yīng)用于肘關(guān)節(jié)領(lǐng)域［18-19］。

表1 HO 的Hasting-Graham 分型

平片檢查只能發(fā)現(xiàn)骨性病變，無法檢出尚處于軟骨階段的病灶。核磁共振檢查可提供骨化病灶與周圍軟組織間的關(guān)系，有助于制定手術(shù)方案，評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。然而當(dāng)患者出現(xiàn)臨床癥狀行影像學(xué)評(píng)估時(shí)，此時(shí)主要的治療方式僅為手術(shù)切除。因此，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)早期病灶對(duì)于恢復(fù)肘關(guān)節(jié)功能具有重要意義。新興的影像學(xué)檢查手段中，單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（single photon emission computed tomography，SPECT）展現(xiàn)出了良好的應(yīng)用前景，它能夠?qū)⒉≡罘派鋽z取與代謝活性聯(lián)系起來，從而顯示出代謝活性增高的非骨化性病灶，進(jìn)而指導(dǎo)治療方案及手術(shù)切除范圍［20］，但是SPECT 檢查操作復(fù)雜，價(jià)格昂貴。超聲檢查也可以發(fā)現(xiàn)早期病灶。B 超可探查到軟組織內(nèi)異質(zhì)性，富含血管的病灶。相關(guān)研究提示在骨掃描發(fā)現(xiàn)代謝活性增高灶之前2 周，超聲檢查就能探查到具有成骨潛能的軟骨成分［21-22］。此外，拉曼光譜無放射輻射，是一種無創(chuàng)的檢查手段。它能檢測(cè)出與膠原和早期礦物質(zhì)沉積相關(guān)的光譜改變，不僅能做到實(shí)時(shí)診斷，且光譜分析過程相對(duì)流程化，避免了主觀因素的影響［23-24］。

三、治療

HO 治療手段包括預(yù)防和手術(shù)切除。由于不同病因所致HO 發(fā)病率有所差異，以及預(yù)防措施潛在的不良反應(yīng)，創(chuàng)傷患者并不常規(guī)選擇預(yù)防治療。

非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是HO 一級(jí)預(yù)防和手術(shù)切除骨化病灶后二級(jí)預(yù)防的常用藥物。相關(guān)研究提示創(chuàng)傷后炎癥應(yīng)答過程中，巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞可分泌誘導(dǎo)成骨分化的細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6 等［25］。NSAIDs 可通過減輕局部炎癥反應(yīng)，減弱BMP 信號(hào)通路預(yù)防HO 發(fā)生。一項(xiàng)納入152 例創(chuàng)傷后HO 灶行手術(shù)切除的回顧性研究中，預(yù)防治療組每天口服塞來昔布200 mg，持續(xù)4 周，術(shù)后3 個(gè)月時(shí)HO 復(fù)發(fā)率約10%，而未口服預(yù)防組約30%，術(shù)后9 個(gè)月時(shí)兩組HO 復(fù)發(fā)率分別為26% 和57%［26］。然而，NSAIDs減少HO 是通過抑制炎癥因子，還是通過減少疼痛使患者早期活動(dòng)以改善關(guān)節(jié)功能，有待進(jìn)一步深入研究。此外，長(zhǎng)期口服NSAIDs 增加胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)，并且在骨骼肌肉損傷和神經(jīng)損傷的患者中這一風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。此外，有研究表明NSAIDs 增加骨折不愈合的風(fēng)險(xiǎn)［27］。

放射治療HO 圍手術(shù)期耐受性良好，可降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，但總體效果一直存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)納入11 例燒傷患者的研究提示手術(shù)切除病灶后24 h 內(nèi)行單劑量放療，僅1 例患者術(shù)后復(fù)發(fā)，且無傷口愈合不良等相關(guān)并發(fā)癥［28］。另一項(xiàng)研究報(bào)道HO 灶切除術(shù)后48 h 內(nèi)行單劑量放射治療，復(fù)發(fā)率約為10%［29］。而另一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提示肘關(guān)節(jié)骨折術(shù)后行單次700 cGy 放射治療顯著增加了骨折不愈合率，而并未降低HO 發(fā)病率［30］。

雙磷酸鹽可通過誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡抑制骨吸收，其HO的預(yù)防效果存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)伊替膦酸鈉可降低創(chuàng)傷后HO，而另一項(xiàng)回顧性研究提示唑來膦酸鈉并未降低脊髓損傷患者HO 發(fā)病率［31］。另一類展現(xiàn)出應(yīng)用前景的藥物是視黃酸γ 受體激動(dòng)劑帕羅伐汀，它可通過抑制軟骨細(xì)胞的成骨活性減輕HO。這一藥物已進(jìn)入美國(guó)FDA臨床II 期試驗(yàn)用以治療FOP 的患者，但對(duì)于繼發(fā)性HO 的效果有待于進(jìn)一步的研究［32］。

手術(shù)切除病灶是治療HO 的基本方法。手術(shù)指征包括肘關(guān)節(jié)疼痛，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限及尺神經(jīng)功能障礙。手術(shù)相對(duì)禁忌包括骨化病灶軟組織包裹不全及術(shù)后無法進(jìn)行功能康復(fù)訓(xùn)練等。手術(shù)時(shí)機(jī)的影響因素包括HO 的病因及骨化病灶成熟度，創(chuàng)傷性HO 病灶常于6～9 個(gè)月后切除，脊髓損傷相關(guān)的病灶可在12 個(gè)月后切除，而創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)的HO 病灶建議18 個(gè)月后切除［1］。成熟的骨化病灶在影像學(xué)上表現(xiàn)為光滑的皮質(zhì)骨邊界和清晰的骨小梁紋理。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為一旦影像學(xué)提示骨化病灶成熟，即可行手術(shù)切除。一項(xiàng)回顧性研究提示手術(shù)等待時(shí)間大于12 個(gè)月增加術(shù)后肘關(guān)節(jié)功能恢復(fù)不佳的風(fēng)險(xiǎn)，早期手術(shù)切除可減輕組織攣縮和肌肉萎縮，更早的開始康復(fù)訓(xùn)練［33］。Chen 等［34］回顧性分析了早期手術(shù)及延遲手術(shù)對(duì)肘關(guān)節(jié)功能的影響，結(jié)果提示手術(shù)時(shí)機(jī)對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)及肘關(guān)節(jié)功能無明顯影響，但早期手術(shù)可盡早開始功能鍛煉。

HO 病灶切除可行開放或關(guān)節(jié)鏡手術(shù)［35］。通常而言，前次為骨折手術(shù)或術(shù)中存在神經(jīng)解剖變異的患者再次手術(shù)首選開放手術(shù)。開放手術(shù)也適用于大面積關(guān)節(jié)攣縮松解術(shù)及神經(jīng)減壓術(shù)。開放手術(shù)常取后正中切口。稍偏內(nèi)側(cè)切口可降低傷口愈合不良的風(fēng)險(xiǎn)，還可行尺神經(jīng)減壓。盡管外側(cè)切口可將傷口愈合風(fēng)險(xiǎn)降至最低，但無法行神經(jīng)減壓［36］。燒傷所致HO 的患者切口應(yīng)選擇能夠探查及肘關(guān)節(jié)的無瘢痕攣縮的皮膚之上。無論選擇何種切口，皮瓣應(yīng)當(dāng)掀起，不僅可避免皮膚壞死，還可降低皮神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

肘關(guān)節(jié)屈曲受限提示前方骨贅形成，后方關(guān)節(jié)囊緊張，而伸直受限則提示前方關(guān)節(jié)囊僵硬，后方骨贅形成。從正常骨組織中剝離出HO 病灶需要分辨出組織間隙。骨刀或骨鉗可用于分離粘連組織，但應(yīng)當(dāng)避免損傷正常骨組織。分辨出尺神經(jīng)后，近端及遠(yuǎn)端游離神經(jīng)并行前方皮下組織轉(zhuǎn)位。部分患者存在術(shù)后尺神經(jīng)損傷癥狀，有研究報(bào)道術(shù)中游離尺神經(jīng)至肘關(guān)節(jié)可降低尺神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)。尺神經(jīng)被HO 病灶所包裹時(shí)需仔細(xì)分離。外側(cè)需要辨認(rèn)并保護(hù)橈神經(jīng)骨間分支，術(shù)中可在肱肌及肱橈肌之間分辨出橈神經(jīng)。術(shù)中是否行關(guān)節(jié)囊松解取決于患者活動(dòng)受限類型。燒傷患者一期行瘢痕攣縮松解時(shí)需軟組織覆蓋創(chuàng)面，可選擇肱橈肌或尺側(cè)腕屈肌皮瓣［37］。手術(shù)結(jié)束前需輕柔地活動(dòng)肘關(guān)節(jié)確認(rèn)活動(dòng)范圍。術(shù)后肘關(guān)節(jié)需背側(cè)石膏夾板固定過夜，關(guān)節(jié)活動(dòng)訓(xùn)練應(yīng)在術(shù)后24 h 開始。術(shù)后神經(jīng)血管檢查確保三大主要神經(jīng)分支無功能受損［33］。

即使術(shù)后肘關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍及關(guān)節(jié)攣縮可明顯改善，但很難回到傷前狀態(tài)。部分單中心研究報(bào)道關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍可改善50°～110°［38］，并發(fā)癥包括感染、神經(jīng)損傷和術(shù)后復(fù)發(fā)，術(shù)后復(fù)發(fā)率可高達(dá)20%。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述共納入626 例HO 的患者，平均肘關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍改善67°。根據(jù)不同病因分層分析提示創(chuàng)傷所致HO 的患者術(shù)后活動(dòng)范圍改善程度最大，而創(chuàng)傷性腦損傷的患者術(shù)后活動(dòng)范圍改善最小。研究報(bào)道約14% 的患者術(shù)后因復(fù)發(fā)所致僵硬、感染、神經(jīng)血管損傷而行二次手術(shù)治療［5］。

文獻(xiàn)中報(bào)道的康復(fù)訓(xùn)練方案各有差異［39-40］。部分學(xué)者認(rèn)為損傷后短期內(nèi)大量運(yùn)動(dòng)加重HO，而部分學(xué)者認(rèn)為HO是由于長(zhǎng)期制動(dòng)所致。有研究提倡術(shù)后1 個(gè)月行早期持續(xù)的關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍內(nèi)被動(dòng)訓(xùn)練附以動(dòng)態(tài)夾板固定以避免HO，而HO 一旦形成，則建議行無痛活動(dòng)范圍內(nèi)的功能鍛煉。但部分研究提示過度活動(dòng)可導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)，增加HO的風(fēng)險(xiǎn)。目前雖缺乏規(guī)范的物理治療方案，但對(duì)于關(guān)節(jié)活動(dòng)受限以致影響日常生活的患者而言，物理治療可明顯改善生活質(zhì)量。因此，未來仍需大量研究進(jìn)一步尋找HO 病灶切除術(shù)后固定及早期功能鍛煉的平衡點(diǎn)從而取得滿意的臨床效果。

創(chuàng)傷后HO 是臨床常見問題，嚴(yán)重影響關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍。高?；颊呖煽诜﨨SAIDs 或放射治療進(jìn)行預(yù)防。手術(shù)切除是成熟HO 病灶治療的主要手段，可明顯改善肘關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量，但術(shù)后HO 復(fù)發(fā)是較為棘手的問題，未來仍需進(jìn)一步研究探討HO 的防治策略。