小劑量利妥昔單抗序貫治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的臨床療效觀察

，，，，

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一種主要累及視神經(jīng)及脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，臨床上以視神經(jīng)和脊髓同時或相繼受累為特征，呈進(jìn)行性或緩解與復(fù)發(fā)病程；視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)特指一組潛在發(fā)病機(jī)制與NMO相近，但臨床受累局限，不完全符合NMO診斷的相關(guān)疾病。急性期減輕癥狀、緩解期預(yù)防復(fù)發(fā)是此病治療的重點(diǎn)[1]。目前很多研究表明自身免疫CD20+B細(xì)胞與NMOSD的復(fù)發(fā)有密切關(guān)系。利妥昔單抗(rituximab，RTX)是一種針對B細(xì)胞表面CD20的人鼠嵌合性單克隆抗體，可以與B淋巴細(xì)胞表面特異性表達(dá)的跨膜蛋白CD20抗原相結(jié)合，從而啟動免疫反應(yīng)殺滅B細(xì)胞。利妥昔單抗最初用于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，近年來逐漸應(yīng)用于包括視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病在內(nèi)多種免疫介導(dǎo)的疾病中。本研究采用小劑量利妥昔單抗序貫療法治療9例NMOSD病人，效果較好。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年2月—2018年1月西安市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷為NMOSD病人18例。病人診斷符合2006年及2015年Wingerchuk等診斷標(biāo)準(zhǔn)。必要條件：①視神經(jīng)炎；②脊髓炎。支持條件：①脊髓MRI異常延伸3個椎體節(jié)段以上；②頭顱核磁共振(MRI)不符合多發(fā)性硬化(MS)；③血清水通道蛋白4抗體(AQP4-IgG)檢測陽性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：具備全部必要條件和2條支持條件，即可診斷NMO。使用利妥昔單抗治療時，病人或家屬需簽署知情同意書。 排除多發(fā)性硬化、血管炎、血管畸形、腫瘤等疾病。將所有病人隨機(jī)分為對照組和試驗(yàn)組，各9例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。兩組病人的臨床資料詳見表1。

表1 兩組病人的臨床資料

1.2 治療方法 對照組給予琥珀酸甲潑尼龍1 000 mg靜脈輸注沖擊治療，逐漸減量；聯(lián)合靜脈注射大劑量免疫球蛋白治療0.4 g/(kg·d)，規(guī)律治療5 d；試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上予利妥昔單抗(瑞士豪夫邁·羅氏公司生產(chǎn)，規(guī)格：100 mg/10 mL，進(jìn)口藥品注冊證號100 mg/10 mL：S20120002；S20120003)100 mg進(jìn)行序貫治療，1次/周，連用4周，6個月～12個月后重復(fù)應(yīng)用。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床擴(kuò)展致殘量表(EDSS)評分 EDSS評分是臨床應(yīng)用最為普遍的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的評估量表，也是臨床試驗(yàn)中廣泛采用的評價指標(biāo)。EDSS評分可以反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的嚴(yán)重程度。病人治療前后進(jìn)行EDSS評分，并于2018年1月電話隨訪，再次進(jìn)行EDSS評分。

1.3.2 年復(fù)發(fā)率(annualized relapse rate，ARR) 復(fù)發(fā)是指出現(xiàn)新的臨床癥狀與上一次發(fā)作間隔大于30 d，并且癥狀持續(xù)至少24 h，該癥狀可以使EDSS評分增加至少0.5分。統(tǒng)計平均每年復(fù)發(fā)的次數(shù)，分析病人治療前后ARR。

1.3.3 不良反應(yīng) 觀察兩組病人治療期間的不良反應(yīng)情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后EDSS評分差值比較 試驗(yàn)組EDSS評分差值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。說明試驗(yàn)組的治療效果明顯高于對照組。詳見表2。

表2 兩組治療前后EDSS評分差值比較(±s) 分

2.2 兩組ARR比較 試驗(yàn)組治療后ARR較治療前明顯降低(P<0.05)。且治療后試驗(yàn)組ARR明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組ARR比較(±s) 次

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 試驗(yàn)組1例病人在治療過程中出現(xiàn)皮疹、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、流涕癥狀，停用藥物，靜脈注射地塞米松后好轉(zhuǎn)；1例輸注RTX 1個月后出現(xiàn)帶狀皰疹，抗病毒治療后好轉(zhuǎn)；對照組4例病人隨訪中不規(guī)則使用硫唑嘌呤，1例出現(xiàn)白細(xì)胞減少，1例出現(xiàn)輕度腎功能異常，1例不規(guī)則長期使用糖皮質(zhì)激素出現(xiàn)股骨頭無菌性壞死。

3 討 論

NMO作為一種嚴(yán)重的以視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，曾一度被誤認(rèn)為是多發(fā)性硬化的亞型。2004年在NMO病人血清中發(fā)現(xiàn)一個新的血清學(xué)標(biāo)志物AQP4-IgG，NMO現(xiàn)在被認(rèn)為是一個獨(dú)立的疾病譜。2015年國際NMO診斷小組正式取消NMO診斷，整合為NMOSD[2]。目前該病的發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，通常認(rèn)為包括星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷、脫髓鞘、神經(jīng)元丟失和壞死。眾多實(shí)驗(yàn)表明，AQP4-IgG特異性的破壞主要表現(xiàn)在星形膠質(zhì)細(xì)胞上，造成星形膠質(zhì)細(xì)胞集中的視神經(jīng)、脊髓、導(dǎo)管周圍神經(jīng)組織局部炎癥加劇及脫髓鞘，但其表達(dá)水平與疾病反復(fù)存在分離現(xiàn)象[3]。臨床和基礎(chǔ)研究均提示：B淋巴細(xì)胞(簡稱B細(xì)胞)可以通過抗原呈遞及抗原轉(zhuǎn)移、分泌Ig類抗體及炎性因子參與體液免疫、免疫耐受異常等，在NMOSD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，且B淋巴細(xì)胞的再生與疾病活動相關(guān)[4]。

NMOSD的治療包括急性期治療和緩解期免疫抑制治療，為預(yù)防復(fù)發(fā)，減少神經(jīng)功能障礙累積，序貫免疫抑制治療必不可少。硫唑嘌呤雖為一線藥物但起效慢，且副作用相對較大；而鑒于B細(xì)胞在NMOSD發(fā)病機(jī)制中的重要作用，使得B細(xì)胞清除治療成為NMOSD治療的重要靶點(diǎn)。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合。CD20抗原位于前B細(xì)胞和成熟B細(xì)胞表面，結(jié)合后可啟動抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒反應(yīng)及細(xì)胞凋亡等途徑消耗B細(xì)胞。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)重復(fù)使用利妥昔單抗375 mg/m2靜脈輸注治療可明顯減少疾病復(fù)發(fā)率，且未見明顯不良反應(yīng)[5]。有學(xué)者研究7例使用利妥昔單抗治療的病人(4例NMOSD和3例NMO)，結(jié)果顯示，利妥昔單抗可顯著減少復(fù)發(fā)率，降低EDSS評分[6]。Yang等[7]研究發(fā)現(xiàn)對于NMO的中國人，較低劑量的利妥昔單抗可能足以清除B細(xì)胞，維持低B細(xì)胞計數(shù)，并預(yù)防疾病進(jìn)展。張春濤[8]發(fā)現(xiàn)100 mg與300 mg利妥昔單抗在改善ARR、EDSS評分、磁共振T2加權(quán)相(MRIT2)病灶數(shù)沒有明顯差異，但從臨床用藥總體有效率、安全性及經(jīng)濟(jì)因素等考慮建議首選小劑量利妥昔單抗可能較好。

本研究中，試驗(yàn)組治療前后EDSS評分差值較對照組明顯升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。試驗(yàn)組治療后ARR較治療前明顯降低(P<0.05)；且治療后試驗(yàn)組ARR明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)。試驗(yàn)組未見明顯不良反應(yīng)，對照組因不規(guī)則使用免疫抑制劑出現(xiàn)白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。本研究病例中涵蓋了NMOSD中的多種臨床及影像學(xué)分型，其中病例2表現(xiàn)為急性間腦綜合征，國內(nèi)罕見，琥珀酸甲潑尼龍聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白無效，連續(xù)使用小劑量利妥昔單抗序貫治療，隨訪期間EDSS評分下降至2分，神經(jīng)功能恢復(fù)明顯，基本無殘疾，且無復(fù)發(fā)，拓展了小劑量利妥昔單抗治療NMOSD的應(yīng)用范圍。

小劑量利妥昔單抗序貫治療對NMOSD預(yù)防復(fù)發(fā)與緩解癥狀均有明顯療效，且安全性較高，被越來越多的研究證實(shí)具有一定的臨床應(yīng)用價值[9]，有望作為緩解期的首選治療方案。