卵巢交界性腫瘤12例臨床病理分析

陳友權(quán)　魏清　張玉榮

[摘要] 目的 對卵巢交界性腫瘤的臨床病理特征進行探討。 方法 選擇本院2013年5月～2018年1月期間12例卵巢交界性腫瘤住院患者手術(shù)切除經(jīng)病理學(xué)確診的病例，通過病理組織學(xué)觀察進行研究，對卵巢交界性腫瘤的病理組織學(xué)特征進行分析。 結(jié)果 12例卵巢交界性腫瘤中6例為交界性漿液性腫瘤，4例為交界性黏液性腫瘤，1例為交界性子宮內(nèi)膜樣腫瘤，1例為交界性漿黏液性腫瘤，瘤細胞呈輕到中度的異型性，核染色質(zhì)深，單層或復(fù)層排列，常<3層，結(jié)構(gòu)上出現(xiàn)復(fù)雜分支狀的乳頭、絨毛狀乳頭或纖細的絲狀乳頭，可見密集的腺腔，具有纖維細胞少、水腫或玻璃樣變的纖維脈管軸心。 結(jié)論 卵巢交界性腫瘤種類繁多，組織學(xué)特征性多樣，必須充分取材，仔細觀察，注意對微浸潤、上皮內(nèi)癌和種植的診斷，以提高其診斷準確率 ，為臨床診治該疾病提供重要保證。

[關(guān)鍵詞] 卵巢腫瘤；交界性腫瘤；病理特征；復(fù)發(fā)

[中圖分類號] R737.31 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）23-0133-04

Clinicopathological analysis on 12 cases of borderline ovarian tumors

CHEN Youquan WEI Qing ZHANG Yurong CHEN Xiuming

Department of Pathology， Luan Second Peoples Hospital in Anhui Province， Luan 237000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinicopathological features of borderline ovarian tumors. Methods 12 hospitalized patients with borderline ovarian tumors who were given surgical resection and were diagnosed pathologically in our hospital from May 2013 to January 2018 were selected. The histopathological observation was performed to analyze the histopathological features of ovarian borderline tumors. Results Of the 12 cases of borderline ovarian tumors， 6 were borderline serous tumors， 4 cases were borderline mucinous tumors， one case was a borderline endometrioid tumor， and one case was a borderline mucinous tumor. The tumor cells showed a mild to moderate abnormality. Nuclear was in deep stain， arranged by single or multiple layers， with often <3 layers. Complex branching nipples， villous papilla， or slender filiform papillae were seen on the structure， and intensive glandular cavity was visible， with fibrous vascular axis with few fibroblasts， edema， or hyaline change. Conclusion There are many types of borderline ovarian tumors， and their histological characteristics are diverse. In order to improve its diagnostic accuracy， samples must be fully collected and carefully observed， then micro-invasion， intraepithelial carcinoma and planting should be given attention， which provide an important guarantee for clinical diagnosis and treatment of the disease.

[Key words] Ovarian tumors； Borderline tumors； Clinicopathological features； Relapses

卵巢腫瘤是婦科腫瘤中的常見類型，其形態(tài)變化多樣，分類復(fù)雜，名稱較多，卵巢上皮性細胞是卵巢最常見的腫瘤，約占58%，卵巢惡性腫瘤的90%，其中交界性腫瘤（Borderline ovarian tumors，BOTs）約占卵巢腫瘤的10%～20%，發(fā)病率也逐漸上升[1-3]，交界性腫瘤不同于浸潤性卵巢癌，一般臨床分期較早，預(yù)后較好，成為研究的重點，但交界性腫瘤組織學(xué)結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，在臨床病理診斷中常帶來困難，因此，正確認識和掌握交界性腫瘤的病理特征，顯得尤其重要。本文就在我院診治的12例卵巢交界性腫瘤的臨床病理特征進行分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

取自2013年5月～2018年1月在本院行手術(shù)切除組織，術(shù)后病理診斷為卵巢交界性腫瘤的患者12例。患者年齡21～79歲，平均年齡49歲，其中<30歲1例、30～40歲3例、>41歲8例。左側(cè)4 例，右側(cè)6例，發(fā)生在雙側(cè)卵巢腫瘤2例。根據(jù)2013 FIGO分期標準，Ⅰ期9例，Ⅱ期2例，Ⅲ期1例。

1.2 方法

先對手術(shù)切除卵巢組織進行肉眼觀察，按照惡性腫瘤標本的取材規(guī)范[4]，所取標本須在10%的中性甲醛充分固定12 h以上，在自動脫水機中進行組織脫水、石蠟包埋、3～4 μm連續(xù)切片，并HE染色處理，再顯微鏡觀察。對卵巢交界性腫瘤各個亞型的診斷標準嚴格按照2014年WHO 卵巢腫瘤新分類中交界性腫瘤的定義執(zhí)行[5]。交界性腫瘤細胞呈復(fù)層或單層排列，輕中度異型，具有少數(shù)核分裂像，排列呈乳頭狀或腺樣結(jié)構(gòu)。術(shù)后對8例患者進行4個月～5年時間不等的隨訪。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果

12例患者其中8例患者術(shù)后進行4個月～5年時間不等的隨訪，2例復(fù)發(fā)，無患者死亡。

2.2肉眼觀察

12 例均診斷為卵巢交界性腫瘤，送檢的6例為交界性漿液性腫瘤，腫塊體積從5 cm×3 cm×1 cm至12 cm×7 cm×1 cm，呈灰白色或灰黃色單房或多房囊性，內(nèi)襯粗乳頭狀贅生物，1例表面見乳頭狀物。4例為交界性黏液性腫瘤，腫塊體積從直徑6 cm至26 cm×17 cm×5 cm，呈灰白色或灰黃色多房囊性腫物，其中2例可見實性區(qū)，囊內(nèi)含黏液，2例囊內(nèi)壁見天鵝絨樣增厚區(qū)，未見明顯乳頭。1例為交界性漿黏液性腫瘤，直徑10 cm，呈灰白色單房囊性腫物，內(nèi)含黏液，囊壁見乳頭狀贅生物。1例卵巢交界性子宮內(nèi)膜樣腫瘤，直徑15 cm，呈囊實性，實性區(qū)灰白灰褐色。

2.3 組織學(xué)特征

6例卵巢交界性漿液性腫瘤鏡下囊壁見瘤細胞呈乳頭狀生長方式，復(fù)雜的分支狀增生的乳頭和腺體及囊腫形成，乳頭具有纖維脈管軸心，乳頭被覆單層或多層立方和柱狀上皮，瘤細胞體積小，呈輕-中度異型，胞漿中等，嗜酸性，形似輸卵管分泌細胞，混雜纖毛細胞，細胞排列少于3層，未見明顯浸潤，乳頭纖維間質(zhì)玻璃樣變或水腫樣變，纖維細胞較少（封三圖3～5）。1例為微乳頭亞型鏡下呈無分支的乳頭，微乳頭無纖維血管軸心，長寬比達5倍以上，瘤細胞立方型或多角型，胞漿稀少，核漿比高，核異型，具有小而明顯的核仁，細胞無纖毛，間質(zhì)纖維細胞較豐富（封三圖6～7），3例漿液性交界性腫瘤見砂粒體和鈣化。4例交界性黏液性腫瘤表現(xiàn)為腸型上皮，見絨毛狀乳頭或纖細的絲狀乳頭，并見密集的腺腔，可見杯狀細胞和腸吸收上皮，呈假復(fù)層或復(fù)層排列，上皮<3 層，核呈空泡狀，由輕度-中度異型，可見核仁，沒有間質(zhì)浸潤（封三圖8～9）。1例交界性子宮內(nèi)膜樣腫瘤鏡下呈囊內(nèi)乳頭狀生長方式，乳頭呈絨毛狀管狀腺瘤樣表現(xiàn)，寬大的纖維脈管軸心，細胞呈程度不等的復(fù)層和非典型性，瘤細胞似子宮內(nèi)膜腺上皮細胞，細胞核有輕中度異型，上皮呈假復(fù)層和復(fù)層排列（封三圖10～11）。1例交界性漿黏液性腫瘤表現(xiàn)為復(fù)雜分支狀的乳頭，具有纖維血管軸心，瘤細胞單層或復(fù)層排列，瘤細胞由宮頸內(nèi)膜樣黏液上皮和輸卵管漿液上皮及胞漿強嗜酸的中間型細胞組成，細胞呈低級別改變，乳頭間質(zhì)常見中性粒細胞浸潤及水腫的間質(zhì)，見砂粒體和鈣化（封三圖12～13）。1例交界性漿液性腫瘤和1例交界性漿黏液性腫瘤纖維間質(zhì)中見微浸潤灶（封三圖14～15），1例交界性黏液性腫瘤見上皮內(nèi)癌（封三圖16～17），2例交界性漿液性腫瘤腹膜見非浸潤性種植。

3 討論

3.1 臨床特征

卵巢交界性腫瘤歷史上曾被稱為“半惡性”卵巢上皮性腫瘤。1973 WHO的卵巢腫瘤分類將具有部分而非全部癌的形態(tài)學(xué)特征，組織學(xué)上無損毀性間質(zhì)浸潤，而預(yù)后顯著好于癌的卵巢腫瘤稱為“交界惡性腫瘤/低度惡性潛能腫瘤”[5]。2003年WHO采用了卵巢交界性腫瘤名稱，2014年WHO 卵巢腫瘤新分類沿用交界性腫瘤名稱，但采用“交界性腫瘤/不典型增生性腫瘤”一詞，在交界性漿液性和黏液性、子宮內(nèi)膜樣腫瘤不推薦再使用低度惡性潛能腫瘤的名稱[5]。臨床上，交界性腫瘤一般分期早，預(yù)后較好，交界性漿液性腫瘤和黏液性交界性腫瘤5年生存率分別為> 90%和85%，10年生存率分別可達 75%～90%和70%，而漿液性癌和黏液性癌的5年生存率分別<30%和40%～68%，10年生存率分別為<20%和30%。與卵巢癌相比，卵巢交界性腫瘤發(fā)病年齡較輕，中位年齡（40.25±4.20）歲[6]。交界性腫瘤漿液性腫瘤患者年齡平均發(fā)病42歲，大多數(shù)患者僅表現(xiàn)為局限于卵巢腫塊，影像顯示比良性腫瘤結(jié)構(gòu)復(fù)雜，腹痛或急性腹痛與良性類似，1/3的患者為雙側(cè)卵巢受累，進展期患者可出現(xiàn)腹水。交界性黏液性腫瘤發(fā)病年齡在13～88歲，平均40～49歲，大多數(shù)患者僅表現(xiàn)為單側(cè)的局限于卵巢腫塊，很少雙側(cè)發(fā)生，卵巢子宮內(nèi)膜樣交界性腫瘤年齡發(fā)病平均51歲，表現(xiàn)為單側(cè)的局限于卵巢腫塊，雙側(cè)發(fā)生罕見（4%）。交界性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率0～30%，同完全性手術(shù)切除患者（0～8%）相比，而且很大一部分患者（6.5%～29.5%）是保留生育功能的年輕患者，但與完全性手術(shù)的患者總生存率沒有差異[7]。交界性腫瘤通過臨床及分子遺傳學(xué)研究認為是卵巢癌Ⅰ型（包括低級別漿液性癌、黏液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌和透明細胞癌）的前驅(qū)病變，與卵巢癌Ⅱ型（包括高級別漿液性癌、惡性中胚葉混合瘤和未分化癌）關(guān)系不大[8-10]。本組12例卵巢交界性腫瘤10例為單側(cè)發(fā)生，2例雙側(cè)發(fā)生，2例復(fù)發(fā)與文獻報道相似。

3.2 病理特征

卵巢交界性腫瘤的組織學(xué)類型根據(jù)上皮細胞的類型進行分類，常見的為漿液性（50%）、黏液性（45%），少見類型為子宮內(nèi)膜樣、透明細胞腫瘤、漿黏液型和交界性Brener瘤[11]。BOTs組織結(jié)構(gòu)和細胞的異型性處于良惡性腫瘤之間，如瘤細胞出現(xiàn)輕到中度的異型性，可見少量核分裂像。交界性漿液性腫瘤大體呈單囊或多囊狀腫塊，1/3可雙側(cè)發(fā)生，囊內(nèi)及表面可見鵝絨樣或乳頭狀腫塊，鏡下見復(fù)雜分支狀的乳頭，具有纖維血管軸心，纖維間質(zhì)水腫或玻璃樣變，纖維細胞較少，被覆瘤細胞常呈柱狀單層或復(fù)層排列，形態(tài)似輸卵管分泌細胞，混雜纖毛細胞，可出現(xiàn)微浸潤，微浸潤2014 WHO定義為間質(zhì)中出現(xiàn)小簇狀胞漿豐富的嗜酸性細胞，類似乳頭表面的胞漿嗜酸的細胞，最大直徑<5 mm，瘤細胞不表達ER和PR，KI67指數(shù)較低[5]，微浸潤灶周圍常見有退縮空隙，周圍間質(zhì)富含成纖維細胞。如果這些腫瘤細胞具有明顯的細胞異型，就稱為浸潤性癌。微乳頭亞型交界性漿液性腫瘤是交界性漿液性腫瘤特殊類型，瘤細胞立方型或多角型，胞漿稀少，核漿比高，核異型，具有小而明顯的核仁，細胞無纖毛，組織學(xué)表現(xiàn)為微乳頭和篩狀結(jié)構(gòu)，微乳頭中央表現(xiàn)為沒有分支的乳頭，微乳頭沒有纖維血管軸心，長寬比達5倍以上。如果微乳頭最大直徑>5 mm，瘤細胞核異型較大，就診斷為非浸潤性低級別漿液性癌。如果具有較少的微乳頭和較小的核異型，歸為伴有微乳頭特征的交界性漿液性腫瘤，微乳頭型單獨不具有獨立的預(yù)后價值，具有浸潤性種植的微乳頭型顯示較短的無病生存時間和生存率[12]。交界性黏液性腫瘤大體上體積較大，單側(cè)卵巢多囊腫塊，表面光滑，鏡下呈絨毛狀乳頭或纖細的絲狀乳頭和密集的腺腔，瘤細胞為胃型和腸型柱狀黏液上皮，可見杯狀細胞和腸吸收上皮，呈假復(fù)層或復(fù)層排列，<3層上皮，核呈空泡狀，有輕度-中度異型，可見核仁，沒有缺乏間質(zhì)浸潤。腫瘤細胞不表達WT-1、ER和PR，沒有苗勒氏管分化。交界性子宮內(nèi)膜樣腫瘤鏡下見瘤細胞類似子宮內(nèi)膜腺上皮細胞，有2種生長方式，一種為腺纖維瘤樣生長方式，密集排列的增生的子宮內(nèi)膜樣腺體，腺體背靠背，局灶見篩狀結(jié)構(gòu)，與非典型增生的子宮內(nèi)膜相像，核有輕中度異型，上皮呈復(fù)層或假復(fù)層排列。另一種為囊內(nèi)乳頭狀生長方式，乳頭呈絨毛狀管狀腺瘤樣表現(xiàn)，寬大的纖維脈管軸心，細胞呈程度不等的復(fù)層和非典型性，可出現(xiàn)不成熟鱗狀化生[13]。交界性漿黏液性腫瘤，2014 WHO將宮頸內(nèi)膜型交界性黏液性腫瘤歸入到此類[5]。大體上常常呈單房囊性腫塊，鏡下結(jié)構(gòu)上類似交界性漿液性腫瘤，表現(xiàn)為復(fù)雜分支狀的乳頭，具有纖維血管軸心，瘤細胞單層或復(fù)層排列，瘤細胞由2種或2種以上的上皮構(gòu)成，每種成分>10%，主要為宮頸內(nèi)膜樣黏液上皮和輸卵管漿液上皮及胞漿強嗜酸的中間型細胞，子宮內(nèi)膜樣細胞和鱗狀細胞不常見，透明細胞和移行細胞罕見，獨不見杯狀細胞，細胞呈低級別改變，胞漿嗜酸，核分裂少見，乳頭間質(zhì)常見中性粒細胞浸潤及水腫的間質(zhì)，偶見嗜酸性粒細胞。Kurman發(fā)現(xiàn)此類腫瘤瘤細胞可以是漿液、黏液性上皮（為子宮頸內(nèi)膜型）、子宮內(nèi)膜樣上皮及鱗狀上皮等，而不是腸型上皮，因此認為采用“混合性 Mullerian腫瘤”更為合適[14]。本組12例交界性腫瘤其中6例為交界性漿液性腫瘤，4例為交界性黏液性腫瘤，1例為交界性漿黏液性腫瘤，具備上述相同病理學(xué)特征，1例交界性子宮內(nèi)膜樣腫瘤表現(xiàn)為囊內(nèi)乳頭狀生長方式。

交界性腫瘤爭議的焦點常常在微浸潤、上皮內(nèi)癌、種植和淋巴結(jié)“轉(zhuǎn)移”等問題，現(xiàn)在觀點認為：（1）微浸潤，以前將微浸潤灶規(guī)定為3 mm，現(xiàn)在2014 WHO分類規(guī)定為最大徑為5 mm。微浸潤目前沒有顯示不利的預(yù)后因素。（2）上皮內(nèi)癌2014 WHO女性生殖器官腫瘤分類中特別指出篩狀結(jié)構(gòu)和上皮必須達4層以上、細胞核明確有異型，否則不屬上皮內(nèi)癌。在交界性黏液性腫瘤中尤其重要，雖然一些研究發(fā)現(xiàn)具有較高的復(fù)發(fā)風險，但大多數(shù)報道顯示總生存率沒有差異[15]。（3）交界性腫瘤的腹膜種植，非浸潤性種植腫瘤上皮與間質(zhì)分界清，常位于表面，沒有明顯間質(zhì)反應(yīng)（上皮性）或伴明顯間質(zhì)反應(yīng)（促纖維組織增生性），但與周圍界限清，有作者認為這種種植與交界性漿液性腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)。浸潤性種植，腫瘤與周圍間質(zhì)分界不清，呈犬牙交錯狀，纖維間質(zhì)增生，并可融合為腫塊，對周圍組織成毀損樣破壞。間質(zhì)可水腫、黏液變或炎細胞反應(yīng)，腫瘤細胞簇與周圍有透明空隙，此時與浸潤性的低級別腺癌難以區(qū)別，預(yù)后較差。（4）淋巴結(jié)“轉(zhuǎn)移”常見于交界性漿液性腫瘤，這種病變包括輸卵管內(nèi)膜異位、嗜酸性細胞簇、種植和罕見的情況為低級別漿液性癌[5]，嗜酸性細胞簇如同微浸潤灶的細胞，存在于淋巴結(jié)的淋巴竇內(nèi)，被認為是衰老的腫瘤細胞，對預(yù)后無影響。盆腔淋巴結(jié)輸卵管內(nèi)膜異位與非浸潤性種植也常被發(fā)現(xiàn)，細胞沒有明顯的異型，沒有預(yù)后價值，對這些病變的識別，注意不要誤診為轉(zhuǎn)移癌。罕見的為低級別漿液性癌，表現(xiàn)為淋巴結(jié)實質(zhì)被癌細胞取代，即使腫瘤細胞表現(xiàn)為交界性漿液性腫瘤的改變，這時也應(yīng)該診斷為低級別漿液性癌。另外，在交界性黏液性腫瘤?？梢猿霈F(xiàn)附壁結(jié)節(jié)，表現(xiàn)為3種形式為反應(yīng)性肉瘤樣結(jié)節(jié)、局灶間變性癌和肉瘤結(jié)節(jié)，肉瘤樣附壁結(jié)節(jié)對預(yù)后沒有影響，伴有間變性癌的交界性黏液性腫瘤按照癌的成分進行分類。本組12例中2例可見微浸潤，其中1例為交界性漿液性腫瘤和1例為交界性漿黏液性腫瘤。1例交界性黏液性腫瘤見上皮內(nèi)癌，2例交界性漿液性腫瘤發(fā)生非浸潤性種植，具有與文獻報道相同的組織學(xué)特征。

總之，卵巢交界性腫瘤預(yù)后和治療不同于其他卵巢良惡性腫瘤，所以在日常工作中，要熟練掌握各種交界性腫瘤的形態(tài)特征和鑒別診斷的要點，特別對微浸潤性、種植和上皮內(nèi)癌的判斷，更要細致觀察，注意識別腫瘤細胞和間質(zhì)的形態(tài)結(jié)構(gòu)變化，同時注意與卵巢良性和惡性腫瘤的鑒別，尤其注意微乳頭亞型的交界性漿液性腫瘤與低級別漿液性癌的鑒別，交界性黏液性腫瘤與低級別闌尾黏液性腫瘤及胰源性、結(jié)直腸、胃、乳腺、宮頸等其他來源黏液性轉(zhuǎn)移癌等的鑒別，必要時通過免疫組化的手段來幫以鑒別，防止誤診和漏診。

[參考文獻]

[1] Nayyar N，Lakhwani P，Goel A，et al. Management of Borderline Ovarian Tumors-Still a Gray Zone[J]. Indian Journal of Surgical Oncology，2017，（4）：1-8.

[2] Seong SJ，Da HK，Mi KK，et al. Controversies in borderline ovarian tumors[J]. Journal of Gynecologic Oncology，2015，26（4）：343-349.

[3] 高金英，張虹.卵巢交界性腫瘤129例臨床分析[J].中國婦幼保健，2017，32（7）：1449-1452.

[4] 毛偉敏，倪型灝.常見腫瘤病理診斷及報告指南[M].杭州：浙江大學(xué)出版社，2015：92-93.

[5] Robert JK，Maria Luisa Carcangiu，C Simmon Herrington，et al. WHO classification of tumour of female reproductive organs[M]. Lyon，F(xiàn)rance：IARC Press，2014：15-39.

[6] 蘇文平，張鎖平. 卵巢交界性上皮性腫瘤的病理特征與其復(fù)發(fā)的相關(guān)影響因素[J]. 臨床醫(yī)學(xué)研究與實踐，2016，1（21）：48-49.

[7] Alvarez RM，Vazquezvicente D. Fertility sparing treatment in borderline ovarian tumours[J]. Ecancermedical Science，2015，9（1）：507.

[8] Seidman JD，Cho KR，Ronnett BM，et al.14 surface epithelial tumors of the ovary.In Blausteins pathology of the female genital tract[M]. 6th ed. New York：Springer， 2011：682-689.

[9] Segev Y，Kaldawy A，Auslender R，et al. Low grade ovarian cancer[J]. Harefuah，2017，156（8）：507.

[10] Hunter SM，Anglesio MS，Ryland GL，et al. Molecular profiling of low grade serous ovarian tumours identifies novel candidate driver genes[J].Oncotarget，2015，6（35）：37663-37677.

[11] 回允中.腫瘤組織病理學(xué)診斷[M].第3版.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2012：189.

[12] Kurman RJ，Shih IM. Seromucinous tumors.What s in a name？[J] Int J Gynecol Pathol， 2015，35（1）：78-81.

[13] Kim KR，Lee HI，Lee SK，et al. Is stromal microinvasion in primary mucinous ovarian tumors with "mucin granuloma" true invasion？[J]. American Journal of Surgical Pathology，2007，31（4）：546.

[14] Quddus MR，Sung CJ，Zhang C，et al.The presence and location of epithelial implants and implants with epithelial proliferation may predict a higher risk of recurrence in serous borderline ovarian tumors：A clinicopathologic study of 188 cases[J].Hum Pathol，2012，43（5）：747-752.

[15] Karpathiou G，Venet M，Chauleur C，et al. Eosinophilic cells，autoimplants，degree of cellular proliferation，and adenofibroma pattern are important histologic findings in ovarian borderline tumors[J]. International Journal of Gynecological Pathology，2017，36（5）：447.

（收稿日期：2018-05-14）