晚期糖基化終產(chǎn)物在多發(fā)性硬化炎性反應(yīng)中的作用

牛文志　胡風(fēng)云

[摘要] 多發(fā)性硬化（MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）脫髓鞘病變。炎性反應(yīng)是MS發(fā)展的重要因素，并可誘發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及CNS內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞的異常糖酵解。糖酵解過(guò)程中生成的毒性物質(zhì)二羰基化合物甲基乙二醛（MGO）和乙二醛（GO）可與蛋白質(zhì)中的氨基酸反應(yīng)生成穩(wěn)定的糖基化終末代謝產(chǎn)物（AGEs）。多發(fā)性硬化患者炎性反應(yīng)使糖酵解增強(qiáng)，AGEs形成增加，而AGEs與糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）結(jié)合進(jìn)一步激活炎性反應(yīng)。研究表明多發(fā)性硬化患者血液和腦組織中AGEs水平增加。因此，AGEs 參與了多發(fā)性硬化的炎性反應(yīng)，在MS的病理過(guò)程中具有重要的作用。本文就AGEs在MS中的作用作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 多發(fā)性硬化；糖基化終末代謝產(chǎn)物；糖基化終末產(chǎn)物受體；糖酵解

[中圖分類(lèi)號(hào)] R744.51 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）23-0159-05

The role of advanced glycation end products on inflammatory response in multiple sclerosis

NIU Wenzhi1 HU Fengyun2

1.Shanxi Medical University， Taiyuan 030012， China； 2.Department of Neurology， Shanxi Provincial People's Hospital， Taiyuan 030012， China

[Abstract] Multiple sclerosis（MS） is a demyelinating disorder of the central nervous system （CNS）. The inflammatory response is an important factor in the development of MS， and can induce abnormal glycolysis of microglia， macrophages， and astrocytes in the CNS. The toxic substances dicarbonyl compounds methyl glyoxal （MGO） and glyoxal （GO） generated during glycolysis react with the amino acids in the protein to form stable advanced glycation end products （AGEs）.The inflammatory response in patients with multiple sclerosis enhances glycolysis and increases the formation of AGEs， whereas the binding of AGEs to receptors for glycation endproducts（RAGE） further activates inflammatory responses. Studies have shown the levels of AGEs in blood and brain tissue in multiple sclerosis patients increase. Therefore， AGEs are involved in the inflammatory response in multiple sclerosis and play an important role in the pathogenesis of MS. The role of AGEs in MS will be reviewed.

[Key words] Multiple sclerosis； Glycosylation end metabolites； Advanced glycation end products； Glycosylation end product receptors； Glycolysis

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）脫髓鞘病變?；颊叨嘣诔赡暝缙诎l(fā)病，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)功能障礙，多次緩解復(fù)發(fā)，病情每況愈下，甚至喪失工作能力，生活質(zhì)量降低，背負(fù)沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。炎性反應(yīng)參與了多發(fā)性硬化的病理過(guò)程。研究表明MS患者血液和腦組織中糖基化終末代謝產(chǎn)物（advanced glycation endproducts，AGEs）水平增加。AGEs 可能參與了MS的炎性反應(yīng)并在其病理過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。目前關(guān)于AGEs在多發(fā)性硬化癥中的作用日益受到關(guān)注。

1 MS和AGEs

1.1 MS

多發(fā)性硬化（MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘疾病，多于成年早期發(fā)病，女性多見(jiàn)，分為復(fù)發(fā)-緩解型（relapsing-remitting，RR）、繼發(fā)進(jìn)展型（secondary progressive，SP）、原發(fā)進(jìn)展型（primary-progressive，PP）、進(jìn)展復(fù)發(fā)型（progressive-relapsing ，PR）?？捎卸喾N臨床表現(xiàn)，如視力障礙、感覺(jué)異常、肢體無(wú)力、共濟(jì)失調(diào)等。MS病因與多種因素有關(guān)，一般認(rèn)為是攜有遺傳易感基因的個(gè)體在后天環(huán)境中受到外因的作用，如吸煙、維生素D攝入減低、EB病毒感染等而引發(fā)[1]。MS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，與T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性炎癥反應(yīng)有關(guān)[2-3]。目前MS的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確。

AGEs與糖尿病、動(dòng)脈硬化癥、衰老及神經(jīng)變性病如帕金森病等老年性疾病相關(guān)[4]。研究表明MS患者血液及腦組織中AGEs增多[5-6]。AGEs在MS患者血漿和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的積聚可能導(dǎo)致了神經(jīng)炎癥和MS的發(fā)生。

1.2 AGEs及相關(guān)受體

AGEs是一種穩(wěn)定的非酶糖基化反應(yīng)終產(chǎn)物[7]。常見(jiàn)的AGEs前體有羧甲基賴(lài)氨酸[NE-（Carboxymethyl）-lysine，CML]、羧乙基賴(lài)氨酸[Nε-（carboxyethyl）-lysine，（CEL）] 和戊糖素等。內(nèi)源性AGEs主要是通過(guò)二羰基化合物如甲基乙二醛（methylglyoxal，MGO）和乙二醛（glyoxal ，GO）與蛋白質(zhì)的反應(yīng)而生成。

MGO是糖酵解的副產(chǎn)物，通過(guò)磷酸丙糖[3-磷酸甘油醛（triosephosphatesglyceraldehyde-3-phosphate，GAP）和磷酸二羥丙酮（dihydroxyacetone phosphate，DHAP）]的分解代謝產(chǎn)生[8-9]。GO可由葡萄糖通過(guò)羥醛縮合逆反應(yīng)經(jīng)GAP而直接生成[10]。此外，在氧化應(yīng)激增加和活性氧（reactive oxygen species，ROS）含量高的環(huán)境中多不飽和脂肪酸易發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)而形成脂質(zhì)過(guò)氧化物（advanced lipoxidation endproducts，ALEs）。ALEs經(jīng)分解代謝可產(chǎn)生不穩(wěn)定的羰基化合物，例如丙二醛（malondialdehyde，MDA）、4-羥基壬烯醛（4-hydroxynonenal，HNE）、MGO和GO等[11]。MGO和GO可以分別與賴(lài)氨酸反應(yīng)形成CEL和CML。不穩(wěn)定的羰基化合物MDA和HNE以及二羰基化合物MGO和GO是性質(zhì)活潑的糖代謝產(chǎn)物，在細(xì)胞內(nèi)累積可對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重毒性損害[8]。人體可以通過(guò)多種酶，如乙二醛酶、醛糖還原酶、醛脫氫酶和羰基還原酶減少反應(yīng)性二羰基化合物的毒性作用及AGEs/ALEs的形成[8，10]。乙二醛酶系統(tǒng)可以減少M(fèi)GO和小分子的GO毒性反應(yīng)，是降低反應(yīng)性二羰基化合物毒性的主要防御系統(tǒng)[9]。MGO可以對(duì)機(jī)體產(chǎn)生多種影響，如增加氧化應(yīng)激[12]，刺激神經(jīng)元細(xì)胞使IL-1β的表達(dá)和分泌增強(qiáng)引發(fā)炎癥反應(yīng)[13]，提高Bax/Bcl-2值和激活caspase-9、caspase-3促進(jìn)線(xiàn)粒體凋亡[14]。此外，MGO還可與蛋白質(zhì)發(fā)生糖化反應(yīng)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能改變[15]；與細(xì)胞表面受體的結(jié)合，引起下游信號(hào)通路的激活。AGEs可與多種受體結(jié)合，最重要的糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）屬于免疫球蛋白超家族的多配體受體，此外，還有淀粉樣蛋白，高遷移率族B、Mac-1和S100蛋白等[4，16]。在與MS炎性反應(yīng)相關(guān)的多種細(xì)胞如單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、T-淋巴細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上均有RAGE的表達(dá)，AGEs與RAGE結(jié)合可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激增加和NF-κB通路的激活，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子如IL-1α、IL-6和TNF-α[17]。

2 糖基化終末代謝產(chǎn)物與多發(fā)性硬化炎性反應(yīng)

2.1 多發(fā)性硬化癥中糖基化終產(chǎn)物水平的改變

研究表明MS患者血漿和腦組織中的AGEs水平增加[5-6]，Sternberg Z等[5]研究認(rèn)為血漿AGEs特別是CML和CEL對(duì)多發(fā)性硬化的診斷具有重要意義，與健康對(duì)照相比，MS患者血漿CEL水平顯著升高且于病情改善后下降。另外，在4例相對(duì)年輕的MS患者的腦組織病理學(xué)組織檢查證實(shí)有CML和RAGE的存在[6]。CML和RAGE在星形膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中均可表達(dá)，且MS病變及病變周?chē)M織表達(dá)顯著。

2.2 晚期糖基化終產(chǎn)物與MS的炎癥反應(yīng)

甲基乙二醛是一種性質(zhì)活潑的糖代謝產(chǎn)物，可導(dǎo)致MGO衍生的AGEs水平增加，與其受體RAGE結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。與MS發(fā)展密切相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞（血腦屏障）均有可與AGEs發(fā)生結(jié)合的RAGE表達(dá)。MGO衍生的AGEs促進(jìn)并加重了MS病理?yè)p傷。研究表明AGEs可通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞使促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6的表達(dá)和分泌增加[18-20]。此外，AGEs應(yīng)激可以使RAGE表達(dá)上調(diào)[20-21]，促進(jìn)炎性反應(yīng)。除小膠質(zhì)細(xì)胞之外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大量的星形膠質(zhì)細(xì)胞也可以表達(dá)RAGE，對(duì)AGEs-RAGE結(jié)合反應(yīng)十分敏感。既往研究表明用經(jīng)過(guò)糖化修飾的牛血清白蛋白（AGEs）可以刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致TNF-α和IL-6分泌增加[22]。此外，MS患者的CNS高糖環(huán)境也可刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子，加重神經(jīng)炎癥。

AGEs可刺激構(gòu)成血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的內(nèi)皮細(xì)胞，使其分泌促炎癥因子增多，內(nèi)皮間緊密連接受損，導(dǎo)致BBB通透性增加[23-24]；AGEs可使構(gòu)成BBB的基質(zhì)蛋白發(fā)生糖化導(dǎo)致BBB的通透性增加[23]；AGEs還可刺激構(gòu)成BBB的星形膠質(zhì)細(xì)胞使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子分泌增加而膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子生成減少，導(dǎo)致BBB通透性增加[25]。

綜上所述，AGEs通過(guò)增加小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞促炎癥介質(zhì)的分泌而促進(jìn)了MS的病情進(jìn)展，同時(shí)上調(diào)RAGE的表達(dá)，誘發(fā)更多促炎癥介質(zhì)的分泌，形成惡性循環(huán)。此外，AGEs還可破壞BBB，導(dǎo)致外周免疫細(xì)胞進(jìn)入CNS形成浸潤(rùn)，引發(fā)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)系統(tǒng)變性。

2.3 多發(fā)性硬化癥AGEs升高的可能機(jī)制

2.3.1 乙二醛酶系統(tǒng)異常導(dǎo)致AGEs分解減少 乙二醛酶系統(tǒng)可以代謝AGES的主要前體物質(zhì)MGO和GO。如前所述，該系統(tǒng)通過(guò)還原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）將AGEs的前體物質(zhì)轉(zhuǎn)化為D-乳酸鹽。CNS內(nèi)GSH主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的GSH合成酶合成，部分由神經(jīng)元合成[26]。2002年，Calabrese V等[27]研究表明MS患者的腦脊液中GSH顯著降低。有文獻(xiàn)[28-29]通過(guò)MRI測(cè)量體內(nèi)GSH，發(fā)現(xiàn)SP-MS患者的腦額頂葉區(qū)的GSH顯著降低。MS患者中GSH濃度的降低可能限制了乙二醛酶系統(tǒng)對(duì)MGO的分解作用，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)MGO及MGO衍生的AGEs增加[30]。除GSH影響外，Sidoti A等[31]確定了乙二醛酶1（glyoxalase 1，Glo-1）基因A111E的多態(tài)性也可以導(dǎo)致其分解作用降低。與對(duì)照組相比，RR-MS患者突變型EE基因表型頻率顯著增加（59.8% vs 49.3%，P<0.0001）。這表明Glo-1活性減低可以促進(jìn)MS患者中MGO衍生的AGEs水平的增加。

2.3.2 多發(fā)性硬化癥糖酵解增強(qiáng)導(dǎo)致甲基乙二醛形成的晚期糖基化終產(chǎn)物增多 不穩(wěn)定的二羰基化合物形成AGEs主要發(fā)生于高糖酵解的細(xì)胞中，如巨噬細(xì)胞[32]、小膠質(zhì)細(xì)胞[33]和星形膠質(zhì)細(xì)胞[34]。1962年， Karnovsky ML等[35]報(bào)道吞噬作用可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞糖酵解反應(yīng)。提示在MS中，吞噬髓磷脂后的巨噬細(xì)胞糖酵解反應(yīng)增強(qiáng)。Bogie JF等[36]的研究支持了該理論，通過(guò)對(duì)吞噬了髓磷脂的巨噬細(xì)胞的微陣列分析揭示并誘導(dǎo)出增強(qiáng)糖酵解的基因，這表明吞噬了髓磷脂的巨噬細(xì)胞促進(jìn)了AGEs形成。

葡萄糖是大腦能量主要來(lái)源，大腦對(duì)能量的需求很高[37]。Nijland PG等[38]研究發(fā)現(xiàn)MS患者腦組織中特定葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的分布發(fā)生改變，MS患者葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）增加。GLUT1在腦微血管中表達(dá)增加及GLUT4在星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)增加可確保葡萄糖透過(guò)BBB被星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取[39]。因脫髓鞘的神經(jīng)纖維需要更多的能量來(lái)進(jìn)行信號(hào)的傳導(dǎo)[40]，因此MS病灶內(nèi)組織必須上調(diào)葡糖糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和增加的糖酵解，保證能量供應(yīng)。既往正電子發(fā)射斷層掃描（PET）和磁共振波譜（MRS）研究表明MS患者CNS病灶內(nèi)的葡萄糖和乳酸代謝增加[41-42]。信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程所需的能量主要來(lái)源于高糖酵解代謝的星形膠質(zhì)細(xì)胞[34]。由大量少突膠質(zhì)細(xì)胞組成的白質(zhì)糖酵解活性高于灰質(zhì)，提示少突膠質(zhì)細(xì)胞也是高糖酵解代謝[43]。以上數(shù)據(jù)表明，MS中AGEs的可能來(lái)源星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。

2.3.3 多發(fā)性硬化癥中脂質(zhì)過(guò)氧化增加導(dǎo)致甲基乙二醛形成的糖化終產(chǎn)物增多 除了通過(guò)糖酵解途徑外，AGEs還可通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程中產(chǎn)生的不穩(wěn)定的羰基化合物MDA和HNE以及二羰基化合物MGO和GO產(chǎn)生。脂質(zhì)代謝產(chǎn)生的AGEs與ROS密切相關(guān)[11]。生理?xiàng)l件下ROS的濃度很低，當(dāng)應(yīng)激等造成線(xiàn)粒體呼吸鏈?zhǔn)軗p時(shí)ROS生成增加，CNS由于能量代謝高及抗氧化機(jī)制差，對(duì)氧化應(yīng)激和ROS十分敏感[44]。在MS中，CNS內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞和由浸潤(rùn)的單核細(xì)胞演變的巨噬細(xì)胞增多，兩者均能產(chǎn)生大量的ROS[45]。Guan JZ等[46]研究表明，MS患者尿液中脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)志物8-iso-PGF2α水平增加，且與MS的病情程度呈正相關(guān)，表明MS患者脂質(zhì)過(guò)氧化增加。因CNS富含多不飽和脂肪酸，脂質(zhì)過(guò)氧化作用可導(dǎo)致ALEs的含量增加。Van Horssen J等[47]研究表明，MS病變中蛋白質(zhì)，核苷酸和脂質(zhì)的氧化損害增加且主要發(fā)生在脫髓鞘病變中的星形膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。上述研究結(jié)果表明，MS患者的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)使MGO產(chǎn)生增加，導(dǎo)致AGEs形成增加。

3 問(wèn)題與展望

MS患者的血漿和腦組織中AGEs增加，大量研究證據(jù)表明MS中乙二醛酶系統(tǒng)異常、糖酵解和脂質(zhì)過(guò)氧化增加導(dǎo)致了MS患者血漿和CNS中 AGEs水平升高，AGEs促進(jìn)了MS的疾病進(jìn)展。目前AGEs對(duì)MS病理發(fā)展的調(diào)節(jié)機(jī)制仍不明確，有待進(jìn)一步研究。未來(lái)可應(yīng)用MS的小鼠模型尋找可行的治療策略，通過(guò)研究減少AGEs形成或抑制其下游機(jī)制的藥物來(lái)預(yù)防組織炎癥和損傷，對(duì)改進(jìn)的MS治療具有重要意義。

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